高村 史記 (講師)

略歴 研究テーマ 論文リスト 和文総説 シンポジウム等 競争的研究資金・受賞 リンク メッセージ

経 歴

1999年 3月  酪農学園大学 酪農学部獣医学科 卒業 (獣医師)
2004年 6月  三重大学大学院医学系研究科 博士課程 修了 (医学博士)
2004年 7月  エイズ予防財団 リサーチレジデント (三重大学医学部生体防御医学講座に継続勤務)
2006年 4月  上原記念生命科学財団 ポストドクトラルフェローとしてTrudeau Instituteに留学 (David Woodland lab所属)
2007年 4月  Trudeau Institute, David Woodland lab ポストドクトラルフェロー
2008年 7月  近畿大学医学部免疫学教室 助教
2013年 3月  Faculty of 1000, Associate Faculty Member
2014年 4月  近畿大学医学部免疫学教室 医学部講師
2017年 4月  近畿大学医学部免疫学教室 講師

研究紹介

【免疫学的記憶】
 免疫とは「自己」に侵入した「非自己」を認識し排除する機構です。一旦非自己に対する免疫応答が誘導されると、抗原特異的免疫応答(獲得免疫)を担う細胞集団の一部は抗原排除後も長期間維持されます。そして、再び同一抗原が侵入した際、瞬時に、且つ強力な免疫応答を誘導することで速やかな非自己抗原の排除を可能とします。このように、生体があたかも抗原情報を「記憶」したかの如く、同一抗原に迅速に対処する機構を「免疫学的記憶」といいます。

【メモリーCD8T細胞基礎研究】
 我々は細胞レベルでの免疫学的記憶成立機構に関して、特にウイルス感染細胞や癌細胞の排除に重要なCD8T細胞に焦点を当てて研究を進めています。 メモリーCD8T細胞基礎研究は大きく4つの分野に分けることができます。
 @ 抗原特異的CD8T細胞のエフェクターもしくはメモリーへの分化調節機構の解明
 A メモリーCD8T細胞の感染局所(粘膜)への移行・維持調節機構の解明
 B メモリーCD8T細胞の長期維持もしくは機能的成熟機構の解明
 C メモリーCD8T細胞の機能不全機構の解明

 これらの研究を通じて、より質の高いメモリーCD8T細胞を効率よく誘導するワクチン開発に応用するというのが我々の研究目標です。

@ メモリーCD8T細胞分化機構の解明(最適プライミング条件の模索)
 抗原により活性化されたCD8T細胞がエフェクターとなり死滅するのか、もしくはメモリーへと分化し長期間維持されるのかという運命付けは、抗原刺激(プライミング)条件とその後の環境因子の影響により動的に変化します。プライミング条件には抗原提示側の因子(抗原の種類・質、抗原量、抗原投与経路、抗原提示細胞の種類・活性化状態、補助刺激因子等)とCD8T細胞側の因子(T細胞レセプターのアフィニティー、反応細胞の数、初期分裂時の極性等)が含まれます。プライミングを受けた後、CD8T細胞は様々な環境因子に曝されることで個別の運命をたどります。この環境因子にはサイトカイン(IL-2、IL-12、TGF-、IL-18、IL-33、Type I IFN、IL-21、IL-27等)、CD4T細胞ヘルプ、CD8T細胞同士の相互作用等が含まれ、局所炎症反応の程度やT細胞移行能(ケモカインレセプターの発現)が大きく影響します。更なる因子の追求もさることながら、CD8T細胞免疫応答を誘導する際に「特定の因子を特定のタイミングで作用させる」ということが手技的にどれだけコントロール可能かを追求することも求められます。

A 粘膜移行・維持調節機構の解明
 感染症の場合、そのほとんどが粘膜から体内へ侵入します。メモリーCD8T細胞は抗原排除後も感染部位(粘膜)に長期間定着・維持され、再感染時における防御免疫に重要な役割を果たしています。近年、これら粘膜メモリーCD8T細胞の多くが組織定着型(循環することなく定着し続ける)であることが明らかとなり、その維持機構の解明が求められています。また、肺、皮膚、腸管、膣等の各粘膜には独自の環境及び免疫機構が備わっており、メモリーCD8T細胞移行維持調節機構も様々であるため、解析には別個のアプローチが必要となります。

B メモリーCD8T細胞の維持及び機能的成熟機構の解明
 メモリーCD8T細胞の維持にはIL-7やIL-15等の恒常性サイトカインが重要な役割を果たしますが、これが全てでないことは周知です。例えば、メモリーCD8T細胞はナイーブCD8T細胞に非常に近い遺伝子発現形態を持つにも拘わらず、両者の維持機構にはMHC Class I刺激の依存性(ナイーブCD8T細胞には必要だがメモリーCD8T細胞は不要)等異なる点が存在します。また、ナイーブCD8T細胞は維持の課程で抗原刺激非依存的にメモリーに近い表現系を獲得することも知られています。そして、分化直後のメモリーCD8T細胞は機能的に雑多な集団から形成されますが、時間経過に伴い高機能型に収束していくことも知られています。つまり、メモリーCD8T細胞の恒常性維持とは同じ形質を保つことのみならず、機能的な変化も伴うことを意味します。このような維持・機能変化がどこで(例えば骨髄や二次リンパ組織)どのように調節されているのかを解明することもワクチン効果の持続性向上に欠かせません。

C メモリーCD8T細胞機能不全機構の解明
 持続感染ウイルスや癌は抗原特異的CD8T細胞による排除を回避する機構を多数備えています。これらは主に標的細胞(感染細胞もしくは癌細胞)側の因子(MHC Class I分子の発現低下等)、CD8T細胞側の因子(PD-1、LAG-3、Tim-3等の抑制性分子を介した刺激による細胞疲弊等)、環境因子(制御性T細胞の影響等)に分けられます。このような免疫逃避機構を解明し、メモリーCD8T細胞の機能回復を促すことも治療ワクチン開発の重要な課題の一つです。

これらの課題に対して、マウス感染モデルを用いたin vivo におけるCD8T細胞免疫応答の解析を中心に研究を進めています。
 ・ マウスインフルエンザウイルス感染モデル(肺局所・急性感染)
 ・ マウスレトロウイルス感染モデル(全身・持続感染)
 ・ ワクシニアウイルス感染モデル(皮膚局所・急性感染)

【研究中のテーマ】
 ・ CD69、S1P1、CXCR6によるメモリーCD8T細胞の肺気道移行調節機構の解明
 ・ 組織定着型メモリーCD8T細胞(TRM)維持におけるオートファジーの役割の解明

論文リスト (*Corresponding author)

  1. Takamura S*. Persistence in temporary lung niches: a survival strategy of lung-resident memory CD8+ T cells.  Viral Immunol. Published online, April 18, 2017.
  2. Takamura S*, Yagi H, Hakata Y, Motozono C, McMaster SR, Masumoto T, Fujisawa M, Chikaishi T, Komeda J, Itoh J, Umemura M, Kyusai A, Tomura M, Nakayama T, Woodland DL, Kohlmeier JE, Miyazawa M.  Specific niches for lung-resident memory CD8+ T cells at the site of tissue regeneration enable CD69-independent maintenance.  J. Exp. Med. 2016 Des 12;213(13):3057-3073.
  3. Kato M, Tsuji-Kawahara S, Kawasaki Y, Kinoshita S, Chikaishi T, Takamura S, Fujisawa M, Kawada A, Miyazawa M.  Class switch recombination and somatic hypermutation of virus-neutralizing antibodies are not essential for the control of Friend retrovirus infection.  J. Virol. 2015 Jan 15;89(2):1468-1473.
  4. Takamura S *, Kajiwara E, Tsuji-Kawahara S, Masumoto T, Fujisawa M, Kato M, Chikaishi T, Kawasaki Y, Kinoshita S, Itoi M, Sakaguchi N, Miyazawa M* .  Infection of adult thymus with murine retrovirus induces virus-specific central tolerance that prevents functional memory CD8+ T cell differentiation.  PLoS Pathog. 2014, Mar 20;10(3):e1003937 .
  5. Sato H, Jing C, Isshiki M, Matsuo K, Kidokoro M, Takamura S, Zhang X, Ohashi T, Shida H.  Immunogenicity and safety of the vaccinia virus LC16m8Δ vector expressing SIV Gag under a strong or moderate promoter in a recombinant BCG prime-recombinant vaccinia virus boost protocol.  Vaccine. 2013, Aug 2;31(35):3549-57 .
  6. Miyazawa M, Takamura S, Tsuji-Kawahara S, Kajiwara E, Chikaishi T, and Kato M.  A hole in the T-cell repertoire induced after retroviral infection of immunocompetent adult mice.  Retrovirology 2011, 8 (Suppl. 2):O30 .
  7. Kurachi M, Kurachi J, Suenaga F, Tsukui T, Abe J, Ueha S, Tomura M, Sugihara K, Takamura S, Kakimi K, Matsushima K.  Chemokine receptor CXCR3 facilitates CD8+ T cell differentiation into short-lived effector cells leading to memory degeneration.  J Exp Med. 2011, Aug 1;208(8):1605-20.
  8. Ogawa T, Tsuji-Kawahara S, Yuasa T, Kinoshita S, Chikaishi T, Takamura S, Matsumura H, Seya T, Saga T, Miyazawa M.  Natural Killer cells recognize Friend retrovirus-induced erythroid progenitor cells through NKG2D-RAE-1 interactions in vivo.  J Virol. 2011, Jun; 85(11):5423-35.
  9. Takamura S *, Miyazawa M*.  Response to comment on “Premature terminal exhaustion of Friend virus-specific effector CD8+ T cells by rapid induction of multiple inhibitory receptors”.  J Immunol. 2010, Aug 1;185(3):1349-50.
  10. Takamura S *, Roberts AD, Jelley-Gibbs DM, Wittmer S, Kohlmeier JE, Woodland DL*.  Route of priming influences the ability of respiratory virus-specific memory CD8+ T cells to be activated by residual antigen.  J Exp Med. 2010, June 7;207(6):1153-60.
  11. Tsuji-Kawahara S, Chikaishi T, Takeda E, Kato M, Kinoshita S, Kajiwara E, Takamura S, Miyazawa M.  Persistence of viremia and production of neutralizing antibodies differentially regulated by polymorphic APOBEC3 and BAFF-R loci in Friend virus-infected mice.  J Virol. 2010, June;84(12):6082-95.
  12. Takamura S *, Tsuji-Kawahara S, Yagita H, Akiba H, Sakamoto M, Chikaishi T, Kato M, Miyazawa M*.  Premature terminal exhaustion of Friend virus-specific effector CD8+ T cells by rapid induction of multiple inhibitory receptors.  J Immunol. 2010, May 1;184(9):4696-707.
  13. Miyazawa M, Tsuji-Kawahara S, Chikaishi T, Kato M, Takamura S.  Mouse APOBEC3 affects the production of virus-neutralizing antibodies by restricting early retroviral replication, not by altering the B-cell repertoire.  Retrovirology. 2009, 6(suppl 2):O9
  14. Hikono H, Kohlmeier JE, Takamura S, Wittmer ST, Roberts AD, Woodland DL  Activation phenotype, rather than central- or effector-memory phenotype, predicts the recall efficacy of memory CD8+ T cells.  J Exp Med. 2007 Jul 9;204(7):1625-36.
  15. Takamura S, Matsuo K, Takebe Y, Yasutomi Y.  Ag85B of mycobacteria elicits effective CTL responses through activation of robust Th1 immunity as a novel adjuvant in DNA vaccine.  J Immunol. 2005 Aug 15;175(4):2541-7.
  16. Takamura S, Niikura M, Li TC, Takeda N, Kusagawa S, Takebe Y, Miyamura T, Yasutomi Y.  DNA vaccine-encapsulated virus-like particles derived from an orally transmissible virus stimulate mucosal and systemic immune responses by oral administration.  Gene Ther. 2004 Apr;11(7):628-35.
  17. Nishikubo K, Murata Y, Tamaki S, Sugama K, Imanaka-Yoshida K, Yuda N, Kai M, Takamura S, Sebald W, Adachi Y, Yasutomi Y.  A single administration of interleukin-4 antagonistic mutant DNA inhibits allergic airway inflammation in a mouse model of asthma.  Gene Ther. 2003 Dec;10(26):2119-25.
  18. Uno-Furuta S, Matsuo K, Tamaki S, Takamura S, Kamei A, Kuromatsu I, Kaito M, Matsuura Y, Miyamura T, Adachi Y, Yasutomi Y.  Immunization with recombinant Calmette-Guerin bacillus (BCG)-hepatitis C virus (HCV) elicits HCV-specific cytotoxic T lymphocytes in mice.  Vaccine. 2003 Jul 4;21(23):3149-56.
  19. Niikura M, Takamura S, Kim G, Kawai S, Saijo M, Morikawa S, Kurane I, Li TC, Takeda N, Yasutomi Y.  Chimeric recombinant hepatitis E virus-like particles as an oral vaccine vehicle presenting foreign epitopes.  Virology. 2002 Feb 15;293(2):273-80.
  20. Hagiwara K, Okamoto M, Kamitani W, Takamura S, Taniyama H, Tsunoda N, Tanaka H, Iwai H, Ikuta K.  Nosological study of Borna disease virus infection in race horses.  Vet Microbiol. 2002 Feb 4;84(4):367-74
  21. Kuromatsu I, Matsuo K, Takamura S, Kim G, Takebe Y, Kawamura J, Yasutomi Y.  Induction of effective antitumor immune responses in a mouse bladder tumor model by using DNA of an alpha antigen from mycobacteria.  Cancer Gene Ther. 2001 Jul;8(7):483-90.
  22. Mori K, Yasutomi Y, Ohgimoto S, Nakasone T, Takamura S, Shioda T, Nagai Y.  Quintuple deglycosylation mutant of simian immunodeficiency virus SIVmac239 in rhesus macaques: robust primary replication, tightly contained chronic infection, and elicitation of potent immunity against the parental wild-type strain.  J Virol. 2001 May;75(9):4023-8.
  23. Uno-Furuta S, Tamaki S, Takebe Y, Takamura S, Kamei A, Kim G, Kuromatsu I, Kaito M, Adachi Y, Yasutomi Y.  Induction of virus-specific cytotoxic T lymphocytes by in vivo electric administration of peptides.  Vaccine. 2001 Feb 28;19(15-16):2190-6.
  24. Kamei A, Tamaki S, Taniyama H, Takamura S, Nishimura Y, Kagawa Y, Uno-Furuta S, Kaito M, Kim G, Toda M, Matsuura Y, Miyamura T, Adachi Y, Yasutomi Y.  Induction of hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocytes in mice by an intrahepatic inoculation with an expression plasmid.  Virology. 2000 Jul 20;273(1):120-6.
  25. Hagiwara K, Kamitani W, Takamura S, Taniyama H, Nakaya T, Tanaka H, Kirisawa R, Iwai H, Ikuta K.  Detection of Borna disease virus in a pregnant mare and her fetus.  Vet Microbiol. 2000 Mar 15;72(3-4):207-16.

日本語業績

  1. 高村 史記. マウスレトロウイルスによるCD8T細胞免疫応答逃避機構. 臨床免疫・アレルギー科 58(6):721-727, 2012
  2. 高村 史記.  肺粘膜におけるメモリーCD8T細胞維持機構.  実験医学増刊 29(17): 61-68, 2011
  3. 彦野 弘一、高村 史記.  呼吸器ウイルス感染におけるメモリーCD8+ T細胞の亜集団と二次免疫応.  臨床免疫・アレルギー科 49(4):477-484, 2008
  4. 高村 史記.  マイコバクテリウム由来抗原85Bを用いたCTL反応増強効果 −DNAワクチンへの応用−.  臨床免疫 45(3):342-345, 2006.
  5. 高村 史記.  DNAワクチン.  小児科 3月増刊号 44(4):168-169, 2003.

セミナー、シンポジウム

  1. 2017年11月9日 The Korean Association of Immunologists International Meeting 2017. Block Symposium VI (Infection and T cell)  Generation and maintenance of lung-resident memory CD8+ T cells.
  2. 2017年 6月10日 第27回日本サイトメトリー学会学術集会 シンポジウム「CTL revisited – 疾患発症・病態制御におけるCTLについての再考察」 肺滞在型メモリーCD8T細胞の分化、維持機構
  3. 2013年 1月29日 The 1st Symposium of International Immunological Memory and Vaccine Forum.  Memory CD8+ T cells in the lung airways.
  4. 2012年 8月27日 Trudeau Institute Seminar.  CD69 controls a balance between S1P- and CXCL16-induced chemotaxes during the process of memory CD8+ T cell recruitment to the lung airways.
  5. 2011年11月 第40回日本免疫学会学術集会 国際シンポジウム(T cell memory).  Mechanisms regulating the continual recruitment of memory CD8+ T cells to the lung airways.
  6. 2011年 3月 第151回日本獣医学会学術集会 微生物学分科会.  シンポジウム「細胞性免疫研究の細心知見−ワクチン開発の見地から」.  タイトル: 呼吸器粘膜におけるCD8T細胞免疫応答.
  7. 2010年12月20日 大阪大学微生物病研究所 微研セミナー.  タイトル: Regulation of memory CD8+ T cell migration to the lung airways.
  8. 2010年12月4日 The 5th Chiba University Global COE Symposium.  Development and Maintenance of Immune Memory.  Title: Friend virus evasion of CD8+ T cell Immunity.
  9. 2010年 3月 2日 徳島大学 免疫系発生学セミナー.  タイトル: Friend virus evasion of CD8+ T cell immunity.
  10. 2009年 4月 3日 Chiba University Global COE Seminar.  Title: Programmed migration of antigen-specific CD8+ T cells to the lung airways following respiratory virus infection.
  11. 2008年 2月19日 近畿大学大学院医学研究科 第30回ハイテクリサーチセミナー.  タイトル: Programmed migration of antigen-specific CD8+ T cells to the lung airways following respiratory virus infection.

競争的研究資金等

文科科研費
 平成28-30年度 文部科学省 科学研究費補助金 基盤研究C
 平成24-25年度 文部科学省 科学研究費補助金 若手研究A
 平成22-23年度 文部科学省 科学研究費補助金 若手研究B

財団助成金
 平成28年度 小児医学研究振興財団 ジャパンワクチン研究助成金
 平成28年度 ライフサイエンス振興財団 研究助成金
 平成27年度 上原記念生命科学財団 研究助成金
 平成26年度 持田記念医学薬学振興財団 研究助成金
 平成25-26年度 加藤記念バイオサイエンス振興財団 研究助成金
 平成25年度 日本ワックスマン財団 学術研究助成金
 平成24年度 かなえ医薬振興財団 研究助成金
 平成23年度 上原記念生命科学財団 研究奨励金
 平成23-24年度 第一三共生命科学研究振興財団 研究助成金
 平成23年度 武田科学振興財団 医学研究奨励金
 平成22年度 アステラス病態代謝研究会 研究助成金
 平成22年度 金原一郎記念医学医療振興財団 基礎医学医療助成金
 平成17年度 上原記念生命科学財団 ポストドクトラルフェローシップ

受 賞
 平成28年度 第45回日本免疫学会学術集会 Best Presentation Award
 平成24年度 Tadamitsu Kishimoto International Travel Award

リンク

免疫記憶-ワクチン国際研究会
若手メモリーT細胞研究会

メッセージ

大学院生を募集しています。我々の研究に興味のある方はお気軽にご連絡下さい。また、共同研究に興味をお持ちの先生方もお気軽にご連絡下さい。

連絡先: takamuraアットマークmed.kindai.ac.jp

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