テュートリアル Unit 6 「病態論」

第1週 抗体分子の構造と機能
(平成13年11月19日〜24日)

  2001年12月 7日

目 次

週の担当教員 週の教育目標 週の時間割 講義内容 事例とその解説
事例発表会 参考書 ホームページへのリンク

 週の担当教員名簿・連絡先

Unit 主任: 宮澤 正顕 (免疫学教室、教授)

担当教員、実習指導担当者:

宮澤 正顕 (免疫学教室 教授、内線 3265)
松村 治雄 (免疫学教室 講師、内線 3267)
小野 栄夫 (免疫学教室 非常勤講師、愛媛大学医学部助教授)
阿部 弘之 (免疫学教室 助手、内線 3267)
河原佐智代 (免疫学教室 助手、内線 3267)
金成 安慶 (免疫学教室研究員、内線 3267)
湯浅 貴恵 (免疫学教室研究員、内線 3267)
喜田 洋平 (免疫学教室研究員、内線 3267)
菅原 大輔 (免疫学教室大学院生、内線 3267)
河俣 浩之 (免疫学教室大学院生、内線 3267)

 週の教育目標 :
 週の一般目標

 免疫グロブリン分子の抗原認識多様性の起源と、エフェクター機能活性化のしくみを、その分子構造から理解する

 週の行動目標

  1. 免疫グロブリンの主要なクラスの名前を血清中の濃度が高い順に言え、それぞれの分子構造の違いをドメインモデルを用いて説明出来る。
  2. 免疫グロブリン分子の重鎖と軽鎖、抗原結合部位、Fc部分、可変部と定常部を、図を描いて説明出来る。
  3. 抗体分子によるウイルス中和の複数のメカニズムを説明出来る。
  4. 分泌型 IgAの構造上の特徴、secretory component (Sc) の由来、粘膜免疫に果たす IgAの役割を説明出来る。
  5. 抗体のエフェクター機能を担う補体の活性化機構と、補体による細胞膜傷害のしくみを簡単に説明できる。
  6. 補体の活性化が炎症反応に結びつくしくみを、「アナフィラトキシン」をキーワードとして説明出来る。
  7. Fcレセプターに細胞機能を活性化するものと抑制するものがあることを、その分子構造の違いから説明出来、抑制性レセプターの存在意義を言える。
  8. 免疫グロブリン分子の多様な抗原特異性が、遺伝子断片の再構成によって創られることを簡単に説明でき、クラススイッチの分子機構を略図を描いて説明出来る。

 事例における行動目標

  1. 先天性免疫不全症候群の大まかな分類を言える。
  2. 抗体欠損症とT細胞欠損症の症状の違いを、それぞれの機能から説明できる。
  3. 胎盤における母体から胎児への IgG移行のしくみと、その意義を説明出来る。
  4. IgAが粘膜免疫に果たす役割を、その欠損症の症状から説明出来る(週の行動目標4と関連)。
  5. リンパ球発生過程における自己反応性細胞除去のしくみを簡単に説明できる。

 週の時間割表
 (11月19日〜24日)

日付

11月19日(月)

11月20日(火) 11月21日(水) 11月22日(木) 11月23日(金) 11月24日(土)

1時限目

8:30〜9:30:
テュートリアル
9:30〜10:30:
自習

医学英語

8:30〜9:30:
テュートリアル
9:30〜10:30:
自習

講義 7 事例発表会
2時限目 講義 1 分子生物学 講義 4 講義 8 勤労感謝の日 試験
3時限目 講義 2 実習 講義 5 実習
4時限目 講義 3 実習 講義 6 実習

 講義内容:

講義 1  11月19日(第2時限)  免疫学入門 (宮澤)
講義 2  11月19日(第3時限)  抗体分子の働きと血清療法 (宮澤)
講義 3  11月19日(第4時限)  抗体分子の構造と機能 (宮澤)
講義 4  11月21日(第2時限)  補体の活性化と制御 (松村)
講義 5  11月21日(第3時限)  Fcレセプターの生物学 (小野<愛媛大学助教授>
講義 6  11月21日(第4時限)  Bリンパ球抗原レセプターとクローン選択 (宮澤)
講義 7  11月22日(第1時限)  免疫グロブリン遺伝子 (宮澤)
講義 8  11月22日(第2時限)  Bリンパ球の発生分化と体内分布 (宮澤)

事例とその解説

 この週はテュートリアルの時間が2回しかありませんでした。そのため、一回あたりの事例の文章が少し長めになってしまいました。学生への負担がやや重かったかと反省しています。

事例1 (月曜日に提示)
事例2 (水曜日に提示)
解説

 事例 1 (月曜日に提示)

 A君は妊娠39週に3,275gで生まれた。妊娠・分娩の経過に特に異常はなかった。生まれたばかりのA君を見て、母親は「顎が小さく、目尻が下がっていて、おちょぼ口の可愛らしい顔だ」と思ったが、父親は左右の目の間が離れていて耳が下の方に付いており、耳介も変形しているのが気になった。新生児室の医師はA君の口の中を覗き込み、口蓋の状態を調べていた。
 出生数日後から口唇にチアノーゼを生じ、生後6日目にけいれんと呼吸停止が起こった。直ちに国立総合病院に搬送され血液の検査を受けたところ、血清カルシウム濃度が異常に低かった。また、胸部X線撮影・超音波検査・CT検査で、胸郭内の器官に異常が見られ、カテーテル検査で心奇形が発見されて、一年くらいのうちに手術が必要であると言われた。

 キーワードとして挙げて欲しかった事項:

□ 妊娠39週、3,275g
  満期分娩、正常範囲の体重です。

□ 妊娠・分娩の経過に異常なし
 子宮内発育障害として現れるような奇形・代謝異常等は無かったことが窺われます。但し、実際は今回の事例に相当するような心奇形は、現在の超音波画像診断技術なら胎児期に発見し、シャントの有無や血流比を測定することが可能です。

□ 小顎、眼裂斜走、人中短縮、眼球間乖離、耳介低位、耳輪形成不全
 何れもDiGeorge症候群に典型的に見られる顔面奇形です。この顔面奇形とチアノーゼの存在から調べていけば、DiGeorge症候群に辿り着くのはそれ程難しくはなかったと思います。

□ 口蓋の状態
 医師は軟口蓋裂の有無を調べています。DiGeorge症候群をより広い概念でVelocardiofacial synderome(口蓋・心・顔面症候群)の一型と捉えると、軟口蓋を観察することの重要性が理解出来ます。

□ チアノーゼ
 チアノーゼとは?新生児・乳児にチアノーゼを生じるのはどのような場合ですか?
 この症例ではファロー四徴症(Tetralogy of Fallot)を伴っていたことを想定しています。ファロー四徴症では大きな心室中隔欠損(VSD)と右心室流出路狭窄(肺動脈そのものの狭窄を伴うこともある)があり、右心負荷により二次的に右心室肥大と大動脈騎乗位を生じます。胎内では胎盤から供給された酸素化血は、通常下大静脈→右心房→右心室→肺動脈→動脈管→大動脈と流れます(胎内では肺は圧縮状態にあり、肺動脈末梢血流は少ない)が、ファロー四徴症の場合は右心室流出路に狭窄があるため、胎盤からの酸素化血はVSDを通じて右心室→左心室→大動脈と流れます。従って、出生前には心奇形の影響は全身には及びません。
 出生後肺の末梢抵抗が低下し、動脈管も閉鎖して、通常は肺循環が独立しますが、ファロー四徴症の場合VSDと右心室流出路狭窄は残ります。従って、今度は右心房に戻ってきた静脈血がVSDを通じて左心室に流れ込む形となり、チアノーゼを生じます。チアノーゼの程度は右心流出路の狭窄の程度や動脈管の開存度によって異なり、多くの症例では生後数日から数週間は目立たず、次第に重症となって来るようです。
  ここでは先天性心疾患について詳細に学習することが目的ではないので、チアノーゼの存在から右左シャントの存在を推測出来れば十分です。

□ けいれんと呼吸停止
 このけいれんはDiGeorge症候群による副甲状腺欠損が原因であると想定しています(→事例2)。呼吸停止も低カルシウム血症による呼吸筋麻痺を原因と考えます。なお、ファロー四徴症では時にチアノーゼが急激に悪化し、著しい頻呼吸や意識低下、場合によって突然死を起こすことがあり、「Tet spells(四徴症発作)」と呼ばれます。これと、この事例に見られた呼吸停止とは異なります。

□ 低カルシウム血症
 DiGeorge症候群における副甲状腺欠損の結果、PTH(副甲状腺ホルモン)が分泌されず低カルシウム血症となります。この病態そのものはカルシウムの補充とビタミンDの投与で対処出来ます。

□ 胸郭内の器官に異常
 胸腺の欠損が超音波画像検査及びCTにより診断出来ます。

□ 心奇形
 ここでは前述の通り、ファロー四徴症を想定しています。DiGeorge症候群では、顕著な循環器系の先天性異常が極めて一般的に見られます。大動脈弓右位、肺動脈形成不全または閉塞あるいは狭窄、右心室流出路狭窄、VSD、心房中隔欠損(ASD)などが主なもので、これらの組み合わせとしてのファロー四徴症も頻繁に記載されています。また、DiGeorge症候群における胸腺低形成や副甲状腺機能欠損には種々の程度があり、不全型も多いため、免疫不全症候群や低カルシウム血症の症状・所見が目立たないこともあります。実際、ファロー四徴症を含む先天性心疾患の患児を注意深く観察すると、逆に特有な顔面奇形や新生児期の易感染性に気が付くこともあると言われます

□ 一年くらいのうちに手術
 ファロー四徴症の治療については、現在は生後一年以降の乳児期に、一期的に根治手術を行うのが普通です。VSDの閉鎖と右心流出路の拡張(肺動脈弁形成を含む)が行われます。生後数週以内に極めて重篤な症状を示す症例では、早期にシャント手術(大動脈枝と肺動脈枝にバイパスを設置)を行う場合もあります。

事例 2 (水曜日に提示)

 生後二ヶ月から免疫グロブリン製剤の投与を受けたが、口内炎のためか母乳を飲む力が弱く、40℃前後の発熱や丘疹状の皮疹が繰り返して生じた。また、抱き上げようとしたり寝返りを打とうとすると激しく泣き、母乳を吐くこともあった。
 生後1年で体重は7kgとなったが、この間高熱・夜泣き・昼間の嗜眠傾向・嘔吐が数ヶ月おきに繰り返された。髄液の検査を受けたが、「細菌は検出されない」とのことだった。また、尿が濁ったり、おしめに血の色が混じることもあった。末梢血の検査の結果は、赤血球数 440 万/μl、白血球数 29,000/μl、血小板数 27.4 万/μlで、白血球の分類では好中球が89%、リンパ球が 6%、単球が 5%であった。また、染色体検査で第22染色体に異常が認められた。
 主治医は、発熱や嘔吐の反復とこれまでの検査データを元に、治療法として兄からの骨髄移植を提案した。

 キーワードとして挙げて欲しかった事項:

□ 免疫グロブリン製剤
  「免疫グロブリン」とは何ですか?
 これは勿論、講義で詳しく解説しました。

□ 口内炎、皮疹
 ここではエンテロウイルス群による感染症を想定しています。勿論、カンジダなどによる口内炎を考えることも出来ます。

□ 抱き上げようとすると泣く、嘔吐する
 髄膜炎の症状です。ここでは、これもエンテロウイルス群によって起こったものと想定しています。小児期以降になれば「頭が痛い」「目の奥が痛い」と言葉で訴えることが出来ますが、乳児の場合、「抱き上げると泣く・寝返りを打とうとすると泣く」という所見が頭痛・髄膜刺激症状の存在を示します。これが無菌性髄膜炎であることは、第2パラグラフの髄液検査で明らかになります。
 口内炎・皮疹・髄膜炎と言う感染症の症状が、出生直後ではなく、生後数ヶ月以降に生じてきたことに気付きましたか?母体から胎盤を通過して胎児に移行した抗体は、生後数ヶ月間はその効力を発揮しますが、次第に分解・消失していきます。生後半年以降になると、乳児が自前で持つ免疫系が生体防御に働く必要が出てきます。
 また、この事例で免疫グロブリン製剤の投与が行われていたにも関わらず感染症の症状が出てきた点は重要です。DiGeorge症候群では、胸腺形成不全により細胞性免疫機能に欠陥を生じます。このため、ウイルス感染症に対する防御機能が低下し、それは免疫グロブリンを補充するだけでは解決しません。

□ 生後1年で体重7kg
 標準的には、生後一年間で体重は3倍(約9kg)になります。

□ 高熱・夜泣き・嗜眠傾向・嘔吐
 最初のパラグラフに続き、無菌性髄膜炎が反復して起こっていたことを示します。

□ 髄液検査の結果
 髄膜炎症状があり、髄液検査(塗沫標本及び培養検査)で細菌が検出されない場合、「無菌性髄膜炎」と分類されます。これは厳密な意味での診断名ではなく、あくまでも「細菌が検出されない髄膜炎全般」を指す便宜上の名称ですが、一般には「ウイルス性髄膜炎」とほぼ同義として用いられます。しかし、マイコプラズマによるものを忘れてはいけません。
 無菌性髄膜炎のほぼ85%はエンテロウイルス群の感染であり、我が国ではエコーウイルスとコクサッキーウイルスによるものが多いと言われます。本事例では、皮疹や次に述べる膀胱炎を含め、エコーウイルス感染症を想定しています。

□ 尿の濁り、おしめに血の色
 血尿を伴う尿道感染症が起こっています。ここでは前述の通り、エコーウイルス感染症を想定しています。

□ 血液検査の結果
 リンパ球の割合が異常に少ないことに気付いて下さい。

□ 染色体検査
 後に詳しく解説しますが、DiGeorge症候群は、第22染色体長腕の部分欠損(22q11 deletion)によるものがほとんどです。

□ 治療法
 DiGeorge症候群における胸腺欠損症の根本的治療は困難です。欧米では胎児胸腺移植が試みられていますが、胎児胸腺の入手法や倫理上の問題が生じます。胎児胸腺でなく、新生児や乳児の胸腺を組織培養後に移植することも行われています。骨髄移植が試みられるのは、DiGeorge症候群群でも胸腺が完全に欠損することは少なく、不完全な胸腺原基様組織が胸郭内に存在することは多いので、骨髄移植によりそこにTリンパ球前駆細胞と抗原提示細胞を定着させようとするものです。しかし、理論的にも胸腺移植に勝る成績は期待出来ません。今回の事例は実在の症例で骨髄移植が行われたものを参考としているため、このような記載になりました。

 事例の解説

 先天性免疫不全症候群の例として、DiGeorge症候群を取り上げました。ここではDiGeorge 症候群そのものの理解とともに、免疫グロブリンとリンパ球の機能、抗体の胎盤通過性、細菌感染とウイルス感染におけるエフェクター機能の違いなどを学習することを目的としています。
 DiGeorge症候群、及びこれを含む Velocardiofacial syndrome(VCFS)については、近年その遺伝子異常の実体が急速に解明されつつあります。即ち、これら疾患の症例では、第22染色体の長腕の一部(22q11.2)に微小な半数体欠損(hemizygous deletion)があり、この領域の遺伝子欠損が第3及び第4鰓嚢(3rd and 4th pharyngeal pouches)を中心とする組織形成異常を惹き起こす結果、胸腺と副甲状腺の欠損あるいは低形成と顔面及び心臓の奇形が生じるものと考えられています。DiGeorge症候群あるいはVCFSは、染色体(部分)欠損症としては最も頻度が高く、死産を除く分娩数約4,000回あたり一例と言われます。
 第22染色体の原因遺伝子存在部位はほぼ1.5Mbpの範囲に限定されており、その中に複数の候補遺伝子が挙げられています。ヒトの22q11.2と相同な染色体部位のノックアウトマウスを用いて病態を再現し、ヒト第22染色体由来細菌人工染色体(BAC)を導入して病態を修復する試み(BAC rescue experiments)も行われており、神経提細胞の分化の異常などを原因と考える報告もあります。

参考文献: Genomics 74(3):320-332, 2001; Genomics 73(3):264-271, 2001; Nature Genetics 27(3):293-298, 2001; Cell 104(4):619-629, 2001.

 興味深いことに、DiGeorge症候群/VCFSでモノソミーとなる染色体部位(22q11.2)は極めて不安定らしく、第22染色体の関係するの他の染色体異常症でも同じ部位が侵されます。即ちcat-eye syndrome(虹彩欠損、腎臓奇形、鎖肛)では22pter-22q11にテトラソミー、トリソミーあるいはinverted duplicationがあり、unbalanced 11/22 translocation またはsupernumerary der(22) syndromeでは、第22染色体の同じ部位を含む転座があって、軟口蓋裂・心奇形・精神発育遅滞を伴います(Web siteとしては、ここが参考になります)。

 DiGeorge症候群の全てが完全型ではないと言う点は注意が必要です。不全型あるいは部分型DiGeorge症候群では、しばしば免疫不全症の症候は穏やかで、感染症が致命的になることもありません。前述のように、先天性心疾患の症候のみが表に出ている場合も多く、逆にファロー四徴症を含む先天性心疾患の診断に際して、顔面・口蓋奇形や易感染性の有無に十分な注意を向ける必要があると言われるほどです。この点で、最近では口蓋・心・顔面症候群(VCFS)と言う立場から染色体検査が重視されることになります。
 今回の事例のような完全型DiGeorge症候群の場合、胸腺欠損に伴う末梢血リンパ球数の減少(特にT細胞欠損)と副甲状腺ホルモンの欠損が主要な検査所見となりますが、両者とも完全欠損から正常に近いレベルまで、症例により種々の移行段階が見られます。典型例では末梢血Tリンパ球数及びその機能は著しく低下し、それに対して免疫グロブリンの濃度及び機能は正常に近いとされますが、T細胞機能とB細胞機能がともに障害される例も報告されています。免疫不全症の一般知識としては、T細胞機能の欠損は主にウイルス感染症に対する感受性の増加として、逆にB細胞(抗体)機能の欠損は細菌感染症に対する感受性の増加として現れます。この事例でも、細菌感染症ではなく、ウイルス感染による髄膜炎や尿路感染症、皮膚炎が繰り返し起こっています。そして、それらの感染症に対して免疫グロブリン製剤の投与は無効でした。

 以下のホームページが今回の事例理解に参考になります。1から6は大学・研究所のホームページです。7から後は患者・患者家族団体のホームページですので、その内容の取扱いには科学的側面からも患者保護の観点からも注意が必要です。

  1. Velo-Cardio-Facial Syndrome (カンザス大学)
  2. Gene Tests / Gene Clinics (NIH)
  3. NIH NCBI  The Human Genome Map View 
  4. MIM Chromosome 22 Gene map (University of Oklahoma's Advanced Center for Genome Technology )
  5. DiGeorge Syndrome (Online Mendelian Inheritance in Man)
  6. Cytogenetics Gallery (Washington University, Seattle)
  7. VCFS Information Page
  8. VCSF Educational Foundation
  9. 22 Heart Club
  10. The 22q11 Group

事例発表会

 週の事例に関し、土曜日1時限目に発表会を行います。「事例の全体像(グループとしての解釈)」と「この例から学んだこと」を、学生がOHPシートを使って発表します。発表に使うOHPシートは、原稿を持参すれば免疫学講座で作成します。

 参考書

 このコースでは特に教科書は指定しません。講義に当たって毎回詳細なプリントを配布し、講義内容がテュートリアルの事例や実習のテーマと密な連携を保つよう配慮しているので、必ず講義に出席しその内容を理解するよう努めて下さい。参考書としては以下に挙げるものがありますが、この分野の進歩は早く、古い教科書には現在では間違であることが明らかな理論や実験結果が記載されているので、この点でも講義で最新の知識に触れることが重要です。

 1)Charles A. Janeway, Jr. and Paul Travers: Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, 4th Edition.  Current Biology Ltd., London. (この教科書は大変優れており、最新の知識を一貫したスタイルでわかりやすく記載しています。但し、Fcレセプターに関する記述など、最近の進歩が速い部分では理解が間違っているところもあるので、講義を注意して聞いて下さい 。)

 2)笹月健彦 監訳: 免疫生物学 免疫系の正常と病理 第3版、南江堂 (上記教科書旧版の訳書ですが、翻訳によって却って分かり難くなっている部分もあります。)

 3)澤井高志・内藤 眞・名倉 宏・八木橋操六 編: エッセンシャル病理学 第5版、医歯薬出版 (病理学の教科書ですが、その炎症・免疫・感染症・アレルギーに関する部分は生体防御学のエッセンスを上手く盛り込んでいます。第5版の「免疫とアレルギー」及び「感染症」の章は、宮澤が新たに執筆して、全面的に稿を改めました。)

 4)山本一彦 編: 自己免疫疾患 (New メディカルサイエンスシリーズ)、羊土社 (これ自体が、最新の免疫学の教科書として使える内容を持っています。テュートリアル室に備えられています 。)

 5)平野俊夫 編: 免疫の仕組みと疾患(イラスト医学&サイエンスシリーズ)、羊土社 (最新の研究成果をヴィジュアルに纏めてあり、特に病気との関係が理解し易くなっています。)

 6)Marc Da ron: Fc receptor biology.  Annu. Rev. Immunol. 15:203-234, 1997.(Fcレセプターに関する最新の知識はこれを参考にして下さい。)

 7)山村雄一、岸本忠三、R. A. Good 編: 岩波講座・免疫科学9 免疫と病気 I、岩波書店 (やや旧い本ですが、先天性免疫不全症候群の基本的な考え方や分類・病態はこれで分かります。発症メカニズムについては記述が旧いので、最新の知識は講義から得てください。)

 7)東野英明・宮澤正顕 他編著: 医学生のための薬理学、南山堂 (薬理学の教科書ですが、「免疫抑制薬・抗アレルギー薬・抗リウマチ薬」の章には、免疫学の基本知識と免疫応答の薬物による制御のしくみを、最新の知識に基づいて纏めてあります。)

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免疫学教室へのメール: mailto:immunol@med.kindai.ac.jp

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