テュートリアル Unit 6 「病態論」

第2週 自己認識とその破綻
(平成13年11月26日〜12月 1日)

  2001年12月 7日

目 次

週の担当教員 週の教育目標 週の時間割 講義内容 事例とその解説
事例発表会 参考書 ホームページへのリンク

 週の担当教員名簿・連絡先

Unit 主任: 宮澤 正顕 (免疫学教室、教授)

担当教員、実習指導担当者:

宮澤 正顕 (免疫学教室 教授、内線 3265)
松村 治雄 (免疫学教室 講師、内線 3267)
小野 栄夫 (免疫学教室 非常勤講師、愛媛大学医学部助教授)
阿部 弘之 (免疫学教室 助手、内線 3267)
河原佐智代 (免疫学教室 助手、内線 3267)
金成 安慶 (免疫学教室研究員、内線 3267)
湯浅 貴恵 (免疫学教室研究員、内線 3267)
喜田 洋平 (免疫学教室研究員、内線 3267)
菅原 大輔 (免疫学教室大学院生、内線 3267)
河俣 浩之 (免疫学教室大学院生、内線 3267)

 週の教育目標 :

 週の一般目標

 高等多細胞生物の免疫系は、個体を構成するすべての細胞が一個の受精卵に由来する同一ゲノムを保持するよう監視していること、ウイルス感染細胞の排除や移植片の拒絶はその当然の帰結であることを理解する。

 週の行動目標

  1. MHCクラス I分子による抗原提示のしくみを、簡単な図を描いて説明出来る。
  2. CD4陽性Tリンパ球とCD8陽性Tリンパ球による抗原認識機構の違いを説明出来る。
  3. MHC遺伝子に多重性と多型性が存在する理由を、個体の維持と種の進化の両立の観点から説明できる。
  4. Th1細胞とTh2細胞の産生する代表的なサイトカインを二つずつ挙げることが出来、両者の誘導する免疫反応の違いを説明出来る。
  5. 胸腺におけるT細胞レセプターのポジティブセレクションとネガティブセレクションの結果、自己反応性T細胞の除去と「MHC拘束」が生じることを説明出来る。
  6. 上記5の結果として、同種移植片に対しては強いTリンパ球の反応が起こることを説明出来る。
  7. アレルギー反応のしくみを、従来の4分類に基づいて説明出来、同時にこの4分類の問題点も指摘できる。
  8. 共通γ鎖の遺伝子異常が重症複合型免疫不全症候群の発症に結びつく理由を説明出来る。

 事例における行動目標

  1. 自己抗体による組織傷害のしくみを II型アレルギー反応と III型アレルギー反応の概念に基づいて説明出来る。
  2. 「抗核抗体」とはどのような自己抗体か、特にその反応抗原の実体を説明出来る。
  3. 自己抗体の検出法を複数挙げ、それぞれの基本原理を説明出来る。
  4. 同一抗原分子上にTリンパ球認識構造とBリンパ球認識構造が存在し得ること、これが抗体のクラススイッチに必要であることを、T−B相互作用のメカニズムを基礎に説明出来る。
  5. 自己抗体の産生メカニズムを「分子相同性」の観点から説明できる。
  6. 自己免疫疾患の治療に副腎皮質ステロイド薬が用いられる理由を説明出来る。
  7. 医原性の免疫不全症がどのような場合に起こるかを説明出来る。
  8. 日和見感染症の概念と、日和見感染症を起こしやすい宿主の条件を説明出来る。

 週の時間割表
 (11月26日〜12月 1日)

日付 11月26日(月) 11月27日(火) 11月28日(水) 11月29日(木) 11月30日(金) 12月 1日(土)

1時限目

8:30〜9:30:
テュートリアル
9:30〜10:30:
自習

医学英語

8:30〜9:30:
テュートリアル
9:30〜10:30:
自習

講義16

8:30〜9:30:
テュートリアル
9:30〜10:30:
自習

事例発表会
2時限目 講義 9 分子生物学 講義13 講義17 講義18 試験
3時限目 講義10 講義12 講義14 実習 講義19
4時限目 講義11 実習 講義15 実習 講義20

 講義内容:

講義 9  11月26日(第2時限) MHCとTリンパ球による抗原認識 (宮澤)
講義10  11月26日(第3時限) 胸腺とTリンパ球の分化 (宮澤)
講義11  11月26日(第4時限) 抗原提示とTリンパ球の活性化  (松村)
講義12  11月27日(第3時限) サイトカイン入門 (松村)
講義13  11月27日(第4時限) T-B細胞間相互作用 (宮澤)
講義14  11月28日(第2時限) Tリンパ球のエフェクター機能 (宮澤)
講義15  11月28日(第3時限) MHC拘束と疾患感受性遺伝子 (宮澤)
講義17  11月29日(第1時限) 寄生虫・原虫疾患と免疫 (松岡<自治医科大学助教授>
講義18  11月30日(第2時限) 先天性免疫不全症候群 (宮澤)
講義19・20 11月30日(第3・4時限)  膠原病・リウマチ入門 (泉山<東北労災病院 膠原病・リウマチ科部長>

事例とその解説

事例1 (月曜日に提示)
事例2 (水曜日に提示)
事例3 (金曜日に提示)
解説

 事例 1 (月曜日に提示)

 9歳の男児。4歳の時急に発熱を起こし、激しく嘔吐。その後うつらうつらした様子で、「目の奥が痛い」と訴えた。病院で髄液検査を行い、インフルエンザ菌が検出されたため抗生物質の投与を受け症状が治まった。6歳の時、同じように急激に発熱し嘔吐を繰り返した。激しい頭痛があり、病院に行くため外出しようとすると余計に頭が痛くなると言って泣いた。髄液検査で肺炎双球菌が検出され、抗生物質の投与を受けた。

 キーワードとして挙げて欲しかった事項:

□ 4歳の時急に発熱
 4歳時までは特別のエピソードはなかったと考えて良いか?

□ 嘔吐、嗜眠傾向、目の奥の痛み、激しい頭痛、羞明
 既に先週の事例で無菌性髄膜炎を学んでいます。ここに挙げた症状が髄膜炎に伴うものであろうことが容易に推測出来るはずです。

□ 髄液から細菌
従って、ここまでに挙げられた症状・検査所見は細菌性髄膜炎を示すと言うことになります。

 グループでディスカッションして欲しかったこと:

前週の事例との違いは何か?

 事例 2 (水曜日に提示)

 今回(9歳時)は突然に右肩が赤く腫れ上がり、局所に熱感と痛みが生じた。このため右腕の挙上が困難となり、全身にも発熱と倦怠感が生じた。病院に行くと腫れた関節に針を刺して関節液が採取された。溜まっていた液はやや黄色味を帯びて濁っており、検査の結果連鎖球菌が検出された。直ちに入院し、抗生物質の投与を受けると同時に、血液の検査が行われた。その結果、血清の溶血性補体価(CH50)が極めて低く、ほとんど検出限界以下だった。

 キーワードとして挙げて欲しかった事項:

□ 関節の発赤と腫れ、局所熱感、疼痛、機能障害(挙上困難)
 炎症の典型的所見(発赤 rubor、腫脹 tumor、熱感 calor、疼痛 dolor)が現れています。しかしよく考えると、この事例は検査データから補体欠損症であると考えられるのに、炎症のプロセスが進行するのは変だと思えてくるはずです(そのようなディスカッションが出来れば最高です!)。実際には、炎症のプロセスの進行には補体系の活性化以上にFcレセプターを有する細胞の機能が重要であることが、最近の研究により明らかとなっています。

□ 関節液の採取
 この関節炎が細菌感染によるものであることがわかります。関節液が黄色味を帯びて濁っていたのは、炎症反応により液のタンパク質濃度が増加し、フィブリンの析出や好中球の浸潤が起こっていたためと考えられます。

□ 血清補体価
 補体については前週に講義してまいす。CH50がどのような検査法によって測定されるか、CH50値が何を示すものかを考えて下さい。前週の講義及び実習の知識が役に立つはずです。

 グループでディスカッションして欲しかったこと:

 事例1と事例2を通して、この症例では細菌感染症が反復して起こっていたことがわかります。しかも、体表面ではなく、髄膜や関節など、体内の腔所で細菌が増殖しています。このことが何を示すかをディスカッションすることが望まれました。

 事例 3 (金曜に提示)

 主治医は母親に家族歴を詳しく聞いた。その結果、姉に光線過敏症があり、顔面や四肢に紅斑が出ていること、母親自身、最近朝起きあがろうとすると手足がこわばったように感じ、手指の関節が腫れ上がることがあるという事実が明らかとなった。早速姉と母親の血液検査を行うと、姉は抗核抗体陽性、抗DNA抗体陽性、母親はリウマトイド因子陽性であった。

 キーワードとして挙げて欲しかった事項:

□ 光線過敏症、顔面や四肢の紅斑
 全身性エリテマトーデス(SLE)に見られる皮膚症状を代表するのが光線過敏症と露出部の紅斑です。特に顔面の蝶形紅斑は典型的です。顔面以外にも、露出部に扁平または隆起性の紅斑性固定疹を生じます。

□ 朝のこわばり、手指関節の腫れ
 (慢性)関節リウマチ(RA)の初発症状として知られています。朝のこわばりは関節の腫脹と周囲の浮腫によると考えられます。RAの関節炎は手指の小関節に初発し、特に利き腕の示指など、普段良く動かす関節に最初に生じることが多いと言われます。関節が赤く腫れ、局所の熱感と痛みを伴いますが、自然に消退することが多く、慢性的に進行する例では炎症の場が別部位の小関節に移って再発・消長を繰り返します。手指の関節炎が慢性的に進行して骨破壊が起これば、関節の変形に至ることがあります。膝などの大関節が侵されるのは、炎症の進行が高度な例です。

□ 抗核抗体、抗DNA抗体、リウマトイド因子
 これら「自己抗体」の診断的意義については、東北厚生年金病院膠原病リウマチ科の泉山朋政部長に詳しく講義して頂きました。ここでは、SLEやRAを疑って下されば結構です。抗核抗体・抗DNA抗体やリウマトイド因子に病因的意義(病変誘発能)があるかどうかは、更に全く別の問題です。

 グループでディスカッションして欲しかったこと:

 発端症例男児の補体欠損症と家族歴との間に何らかの因果関係があるか、あるとすればそれは何故か?

 事例の解説

 補体欠損症の例ですが、ここでは第2因子(C2)欠損症を想定しています。前週に講義した補体系の機能や、免疫反応と炎症反応を繋ぐしくみを復習し、自己免疫病の発症メカニズムについて自ら学ぶことを目的としています。
 C2欠損症は補体欠損症の中で最も頻度が高く(ヨーロッパ系の白人で、ホモ欠損の頻度が約1%)、原因を含めて詳しい解析が進んでいます。C2欠損症はその遺伝子異常の実体により、構造遺伝子の部分欠失によるI型(約90%)と、完全長のC2分子が合成されるがそれが細胞外に分泌されず、細胞内に蓄積されるII型(約7%)に分類されます。
 I型ではC2遺伝子の第6エクソン3'末からそれに続くイントロンの範囲に28bpの欠失があり、フレームシフトのために蛋白合成が途中で中断します。このため正常のC2分子は細胞内に検出されません(DNA塩基配列から予想される222アミノ酸残基のポリペプチドも、不安定で急速に分解されてしまうものと考えられます)。この遺伝子異常(遺伝子型:C2Q0)はHLA-A25, B18, DRw2のハプロタイプと強い連鎖不平衡状態にあります。当然常染色体劣性遺伝の形式をとります。
 一方II型はC2分子を構成するアミノ酸の一部が非同義置換を起こした場合に生じることが知られており、Ser(198)→PheやGly(444)→Argなどが知られています。C2分子の立体構造に異常を生じ、細胞内のトランスポートがうまく行かなくなると考えられています。前者の変異は HLA-A11, B35, DRw1のハプロタイプと、後者は HLA-A2, B5, DRw4のハプロタイプと強く連鎖しています。

 C2欠損症例の約1/3では、今回の事例のように化膿性細菌感染症の反復が見られます。しかし驚くべきは、C2欠損症の約半分の症例でSLE様の症候や糸球体腎炎・血管炎が発症することです。ある家系解析では、ホモ接合体38例の半数(19例)にSLE様症状があるのに対し、感染症の合併は2例、ヘテロ接合体164例中12例に慢性関節リウマチが見られたと報告されています (Agnello, V.  Medicine 57:1, 1978)。C2が欠損するにも関わらず炎症反応は進行し、感染局所の炎症や自己免疫性の糸球体腎炎・関節炎が起こることはちょっと考えると不思議です

 C2欠損症でも炎症反応が進行する理由や、C2欠損と自己免疫症候発生の関係は、補体系の機能に関する最新の知識で説明する必要があります。
 補体は血清中の可溶性免疫複合体の除去に重要な役割を果たしています。免疫複合体は通常古典経路(C1qの結合)を介して補体系を活性化しますが、その結果生じたC4bやC3bは免疫複合体を構成する抗原分子や免疫グロブリン分子に共有結合します。赤血球や単球・マクロファージ、及び顆粒球の表面にはCR1と呼ばれる補体レセプターがあり、C4bやC3bと結合します。この場合、血液中に圧倒的多数存在する赤血球の役割は重要です。補体を活性化した免疫複合体は最も高い確率で周囲赤血球のCR1に結合し、赤血球によって脾臓や肝臓などの網内系組織へと運ばれます。脾臓や肝臓では赤血球がマクロファージと密接に触れ合います。この際マクロファージ表面のFcレセプターや補体レセプターを介して、赤血球表面の免疫複合体がマクロファージに取り込まれ、分解処理されるのです。
 C2欠損状態では古典経路による補体の活性化が起こりません。そのため免疫複合体は赤血球に結合することが出来ず、網内系による処理が著しく遅れるのです。逆にC2欠損症でSLE様の「免疫複合体病」所見が生じることこそが、流血中の免疫複合体の処理に補体と補体レセプター、特に赤血球表面のCR1が果たす主要な役割を示しています。

 それでは、C2欠損により補体の古典経路が活性化出来なくても炎症反応が起こるのは何故でしょうか?以前は抗原抗体反応に伴う炎症反応の惹起に古典経路による補体の活性化が重要な役割を果たすと考えられていました。即ち、C4, C3, C5(活性化の順)の小断片であるC5a, C3a, C4a(作用の強さの順)が「アナフィラトキシン」として血管透過性の亢進や白血球の遊走を起こすことが重要と考えられていた訳です。アナフィラトキシンが強い血管透過性誘導作用と白血球(特に顆粒球)遊走・活性化作用を持つことは間違いなく、白血球表面にアナフィラトキシンレセプターも同定されています。しかし、炎症反応誘起における補体古典経路の役割は、考えられていたほど主要なものではないことも明らかになったのです。
 先ず、補体系のキーファクターであるC3の活性化は古典経路以外のしくみでも起こります。血清中には細菌細胞壁のマンノースと結合するレクチン、mannose-binding lection(MBL)があり、C3を活性化します。尤も、MBLによる補体活性化には、古典経路と同様C4, C2が必要です。一方、血清中のC3は常時僅かずつ自己分解・活性化を起こしており、このような活性化過程のC3は血清中のfactor Bと結合します。C3と結合したBが同じく血清中の酵素であるfactor DによってBbに切断されると、C3bBb複合体がC3転換酵素活性を獲得し、更に多くのC3分子を活性化します。これが補体の代替経路(alternative pathway)活性化のしくみです。但し、このようなことが勝手に進んでは困るので、血清中にはfactor Hがあり、僅かに形成されたC3bに直ちに結合して、これを標的分子(factor Bや細胞膜のタンパク質)から離します。同時にfactor Iが働き、Hの結合したC3bは不活性の断片に分解されてしまいます。同様に細胞表面に補体レセプターCR1がある細胞では、CR1に結合したC3bはfactor Iによる分解を受けます。異種細胞などの表面ではこのfactor Hの働きが弱くなり、活性化されたC3bが膜表面に結合し、安定したC3bBb複合体が出来上がるのです。因みに、factor Hと、別の補体系制御因子であるDAF、そしてCR1は、共通の機能モチーフ(特定のアミノ酸配列)を持っています。
 このようにして、例えば細菌が体内に侵入してきた場合は、たとえC2欠損によって古典経路が働かない場合でも、代替経路による補体の活性化とそれによるアナフィラトキシン(C3a, C5a)の形成は起こり得ます。
 一方、免疫反応を介する炎症反応の活性化に、補体以外の因子が果たす役割も明らかになってきました。補体成分やFcレセプターの遺伝子ノックアウトマウスを用いた研究から、典型的な免疫複合体病と考えられていた皮膚のArthus反応や糸球体腎炎モデルの発症に補体系は不可欠でなく(補体欠損マウスでも病変は起こる)、Fcレセプター欠損マウスで病変が軽くなることが明らかにされました。即ち、所謂III型アレルギー反応であっても、その病変形成初期には血小板や顆粒球、組織の肥満細胞などがFcレセプターを介して活性化され、ケミカルメディエーターを放出する過程が必要なのです。逆に言うと、補体(特に古典経路の因子)が欠損していても、Fcレセプターを持った細胞の機能があれば、免疫複合体による反応を含む炎症反応は正常に起こることになります。

事例発表会

 週の事例に関し、土曜日1時限目に発表会を行います。「事例の全体像(グループとしての解釈)」と「この例から学んだこと」を、学生がOHPシートを使って発表します。発表に使うOHPシートは、原稿を持参すれば免疫学講座で作成します。

 参考書

 このコースでは特に教科書は指定しません。講義に当たって毎回詳細なプリントを配布し、講義内容がテュートリアルの事例や実習のテーマと密な連携を保つよう配慮しているので、必ず講義に出席しその内容を理解するよう努めて下さい。参考書としては以下に挙げるものがありますが、この分野の進歩は早く、古い教科書には現在では間違であることが明らかな理論や実験結果が記載されているので、この点でも講義で最新の知識に触れることが重要です。

 1)Charles A. Janeway, Jr. and Paul Travers: Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, 4th Edition.  Current Biology Ltd., London. (この教科書は大変優れており、最新の知識を一貫したスタイルでわかりやすく記載しています。但し、Fcレセプターに関する記述など、最近の進歩が速い部分では理解が間違っているところもあるので、講義を注意して聞いて下さい 。)

 2)笹月健彦 監訳: 免疫生物学 免疫系の正常と病理 第3版、南江堂 (上記教科書旧版の訳書ですが、翻訳によって却って分かり難くなっている部分もあります。)

 3)澤井高志・内藤 眞・名倉 宏・八木橋操六 編: エッセンシャル病理学 第5版、医歯薬出版 (病理学の教科書ですが、その炎症・免疫・感染症・アレルギーに関する部分は生体防御学のエッセンスを上手く盛り込んでいます。第5版の「免疫とアレルギー」及び「感染症」の章は、宮澤が新たに執筆して、全面的に稿を改めました。)

 4)山本一彦 編: 自己免疫疾患 (New メディカルサイエンスシリーズ)、羊土社 (これ自体が、最新の免疫学の教科書として使える内容を持っています。テュートリアル室に備えられています 。)

 5)平野俊夫 編: 免疫の仕組みと疾患(イラスト医学&サイエンスシリーズ)、羊土社 (最新の研究成果をヴィジュアルに纏めてあり、特に病気との関係が理解し易くなっています。)

 6)Marc Da ron: Fc receptor biology.  Annu. Rev. Immunol. 15:203-234, 1997.(Fcレセプターに関する最新の知識はこれを参考にして下さい。)

 7)山村雄一、岸本忠三、R. A. Good 編: 岩波講座・免疫科学9 免疫と病気 I、岩波書店 (やや旧い本ですが、先天性免疫不全症候群の基本的な考え方や分類・病態はこれで分かります。発症メカニズムについては記述が旧いので、最新の知識は講義から得てください。)

 7)東野英明・宮澤正顕 他編著: 医学生のための薬理学、南山堂 (薬理学の教科書ですが、「免疫抑制薬・抗アレルギー薬・抗リウマチ薬」の章には、免疫学の基本知識と免疫応答の薬物による制御のしくみを、最新の知識に基づいて纏めてあります。)

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免疫学教室へのメール: mailto:immunol@med.kindai.ac.jp

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