テュートリアル Unit 6 「病態論」

第5週 自己認識とその破綻
(平成14年12月16日〜12月21日)

  2003年 7月10日

目 次

週の担当教員 週の教育目標 週の時間割 事例とその解説
事例発表会 参考書 ホームページへのリンク

 週の担当教員名簿・連絡先

Unit 主任: 宮澤 正顕 (免疫学教室、教授)

担当教員、実習指導担当者:

宮澤 正顕 (免疫学教室 教授、内線 3265)
松村 治雄 (免疫学教室 講師、内線 3267)
松岡 裕之 (免疫学教室 非常勤講師、自治医科大学助教授)
泉山 朋政 (免疫学教室非常勤講師、東北労災病院 リウマチ膠原病科・部長)
阿部 弘之 (免疫学教室 助手、内線 3267)
河原佐智代 (免疫学教室 助手、内線 3267)
金成 安慶 (免疫学教室助手、内線 3267)
湯浅 貴恵 (免疫学教室研究員、内線 3267)
菅原 大輔 (免疫学教室大学院生、内線 3267)
河俣 浩之 (免疫学教室大学院生、内線 3267)

 週の教育目標 :

 週の一般目標

 高等多細胞生物の免疫系は、個体を構成するすべての細胞が一個の受精卵に由来する同一ゲノムを保持するよう監視していること、ウイルス感染細胞の排除や移植片の拒絶はその当然の帰結であることを理解する。

 週の行動目標

  1. MHCクラス I分子による抗原提示のしくみを、簡単な図を描いて説明出来る。
  2. CD4陽性Tリンパ球とCD8陽性Tリンパ球による抗原認識機構の違いを説明出来る。
  3. MHC遺伝子に多重性と多型性が存在する理由を、個体の維持と種の進化の両立の観点から説明できる。
  4. Th1細胞とTh2細胞の産生する代表的なサイトカインを二つずつ挙げることが出来、両者の誘導する免疫反応の違いを説明出来る。
  5. 胸腺におけるT細胞レセプターのポジティブセレクションとネガティブセレクションの結果、自己反応性T細胞の除去と「MHC拘束」が生じることを説明出来る。
  6. 上記5の結果として、同種移植片に対しては強いTリンパ球の反応が起こることを説明出来る。
  7. アレルギー反応のしくみを、従来の4分類に基づいて説明出来、同時にこの4分類の問題点も指摘できる。
  8. 共通γ鎖の遺伝子異常が重症複合型免疫不全症候群の発症に結びつく理由を説明出来る。

 事例における行動目標

  1. 自己抗体による組織傷害のしくみを II型アレルギー反応と III型アレルギー反応の概念に基づいて説明出来る。
  2. MHCの多型性と疾患感受性との関係を、「免疫応答遺伝」の概念から説明出来る。
  3. 自己抗体の検出法を複数挙げ、それぞれの基本原理を説明出来る。
  4. 自己抗体の産生メカニズムを「分子相同性」の観点から説明できる。
  5. 自己免疫疾患の治療に副腎皮質ステロイド薬が用いられる理由を説明出来る。
  6. 医原性の免疫不全症がどのような場合に起こるかを説明出来る。
  7. 日和見感染症の概念と、日和見感染症を起こしやすい宿主の条件を説明出来る。

 週の時間割表
 (12月16日〜12月21日)

日付 12月16日(月) 12月17日(火) 12月18日(水) 12月19日(木) 12月20日(金) 12月21日(土)

1時限目

9:00〜10:00:
テュートリアル
10:00〜10:30:
自習

医学英語

9:00〜10:00:
テュートリアル
10:30〜10:30:
自習

講義 19
寄生虫・原虫疾患と
免疫 (松岡)

9:00〜10:00:
テュートリアル
10:00〜10:30:
自習

事例発表会
2時限目

講義 12
MHCとTリンパ球による
抗原認識 (宮澤)

分子生物学 講義 17
リンパ球のエフェクター
機能 (宮澤)
講義 20
アレルギーと自己
免疫病 (宮澤)
講義 21
移植免疫反応 (宮澤)
試験
3時限目 講義 13
胸腺とTリンパ球の
分化 (宮澤)
講義 15
サイトカイン入門
(松村)
講義 18
MHCと疾患感受性遺伝子 (宮澤)
実習 講義 22
膠原病・リウマチ
入門1 (泉山)
4時限目 講義 14
抗原提示とTリンパ球の
活性化 (宮澤)
講義 16
T-B細胞間相互作用
(松村)
実習 実習 講義 22
膠原病・リウマチ
入門2 (泉山)

 

事例とその解説

 事例 1 (12月16日・月曜日に提示)

 29歳の男性。生来健康だった。7月半ばに左肘の関節が腫れ、痛くて腕を曲げるのが難しかった。数日後には両膝の関節が腫れて、膝の後ろ側が丸く盛り上がったようになり、アキレス腱のあたりが痛くなった。近くの開業医を受診したが、7月末には身体中あちこちの関節が痛くなってきたので、総合病院のリウマチ科を紹介して貰った。その頃には両手の指が腫れ、握り拳を作ろうとすると、分厚い手袋でもはめているかのように感じられた。

 キーワード (学生の討論で出てきたらチェックして下さい)

 □ 成人男性
 □ 生来健康
 □ 7月に発症 (← 今後時間関係は重要!)
 □ 関節の腫れ、痛み
 □ アキレス腱の痛み
 □ 次々と起こる関節の痛み
 □ リウマチ科を紹介
 □ 手指の腫れ

 学生への質問例

 ・膝の後ろ側が腫れて盛り上がったのは何故?
 ・関節の痛みを感じたことはある(例えば風邪をひいた時)?
 ・握り拳を作ろうとすると「分厚い手袋をはめたよう」に感じるとはどういう状態?

 説明
 多発性関節炎を起こした症例です。関節炎は肘から始まり、膝に「移動」して、最後は指関節を冒しています。アキレス腱のあたりが痛くなったというのは、腱鞘炎と考えられます。関節や手指の腫れと痛みは、「炎症」の所見です。この時点では何が原因なのか、学生には想像がつかないと思います。決して疾患名を明かして誘導したりはしないで下さい。教科書やインターネットを調べて、「(慢性)関節リウマチ」という言葉が出てくれば上出来です。手指の腫れは「強皮症」かも知れません。ところが、良く考えてみると患者は男性です。関節リウマチも強皮症も女性に多い病気です。さて・・・?
 なお、Rheumatoid arthritis (RA) に対応する日本語の病名は長く「慢性関節リウマチ」でしたが、最近「関節リウマチ」と変更されました(医師の書いた文章にも「リウマチ様関節炎」という言葉が出てくることがありますが、これは完全に間違いです。そのような病名は、正式には一度も採用されたことがありません)。この変更は、RAの全てが「慢性」に経過する訳ではないと言う科学的事実と、「慢性」と言われると一生治らないやっかいな病気かと考えて、先行きを悲観してしまうと言う、患者心理に配慮した結果です。実際、リウマチ性疾患の薬物療法が進歩し、RAも破壊性病変の進行をコントロール出来る例が増えてきました。

 事例 2 (12月18日・水曜日に提示)

 主治医は、「最近目が充血したりパンツが汚れたりしたことはありませんでしたか」と訊いた。思い出してみると、確かに6月半ば過ぎ、同僚に「目が真っ赤だ」と言われ、朝起きると結膜がひどく充血していたことがあった。また、同じ頃、朝起きた時パンツに半透明や濁った黄色の汚れが付いていたり、亀頭がパンツの内側に張り付いていて、引っ張って離した後、排尿時に少し痛みを感じたことがあった。付き合っている女性のことを訊かれたので、半年程前から交際している女性が、「おりものがあった」と言って婦人科の診察を受けていたことを告げた。

 キーワード (学生の討論で出てきたらチェックして下さい)

 □ 6月の出来事
 □ 結膜の充血
 □ パンツの汚れ、亀頭の張り付き
 □ 排尿痛
 □ 交際している女性のおりもの

 学生への質問例

 ・事例1で関節が腫れたのはいつ?目の充血やパンツの汚れとの時間関係は?
 ・交際している女性のおりものは何を示唆するか?

 説明
 月曜日の事例にあった関節炎が起こる前に、結膜炎が起こっていました。朝起きた時パンツが汚れていたり、亀頭がパンツの内側に張り付いていたというのは、尿道炎により粘液性の分泌物が増えて、睡眠中に排出されたためです。実はこの症例(実在)では、検査で濃尿も出ていますが、症状が軽いと本人も殆ど気付かないことがあります。実際、排尿痛などは殆ど無い例も多いのです。交際している女性の「おりもの」が増えたというのは、子宮頚管炎の所見です。軽い下腹部痛を伴うことがあります。
 因果関係を想像すると、何かの性感染症(性病)ではないかと思い当たるでしょう。それと関節炎を結びつけることが出来れば、金曜日までに疾患名を当てられるはずです。

 事例 3 (12月20日・金曜日に提示)

 検査の結果、血清中の抗クラミジア・トラコマティスIgM抗体弱陽性、同IgA抗体陽性、リウマトイド因子陰性、HLA-B27陽性であった。また、交際している女性について問い合わせたところ、子宮頸部検体のPCR検査で、クラミジア・トラコマティス陽性との返事があった。主治医は抗生物質の他、少量の副腎皮質ステロイド薬とメトトレキサートを投与することにした。

 キーワード

 □ 抗クラミジア抗体陽性
 □ リウマトイド因子陰性
 □ HLA-B27陽性
 □ 子宮頸部検体のPCRで、クラミジア・トラコマティス陽性
 □ 副腎皮質ステロイド薬
 □ メトトレキサート

 学生への質問例

 ・クラミジアのことは微生物学の週に学びましたね?
 ・リウマトイド因子とは何ですか?
 ・HLA-B27と疾患感受性の関係は?
 ・副腎皮質ステロイド剤はどういう効果を狙って投与するの?
 ・メトトレキサートって、抗がん剤では?

 説明
 この事例は、最近国内でも増加傾向にある、性感染症後のライター症候群です。クラミジア感染を契機として、尿道炎・結膜炎から多発性関節炎へと進む典型的な経過を示し、しかも遺伝因子としてHLA-B27を持った、「教科書的」とも言える実在例です。
 クラミジアによる性感染症は、現在我が国で増加傾向にあり、産婦人科における妊婦検診で4〜10%程度の陽性率と報告されています。性器クラミジア感染症は女性の約75%、男性のおよそ半数で何の症状も起こさず、感染の自覚がないため医療機関の受診もせず、見過ごされている例がかなりあります。そのため実数の把握が困難ですが、アメリカ合衆国では年間300万人の感染者があると言われ、思春期女性の10人に一人は感染していると推計されています。最近の性感染症一般に当てはまりますが、特に若年者の感染率が高く、アメリカ合衆国では女性患者の年齢分布で46%が15〜19歳、33%が20〜24歳と報告されています。日本では、横浜市での動向調査で15〜19歳が21%、20〜24歳が29%、25〜29歳が26%となっていますが、10代での受診率が高まるとこの数字はアメリカのそれに近いものになるはずだと考えられています。
 性器クラミジア感染症は、診断がつけば抗生物質で完治出来ますが、本人に自覚が無く、受診も治療も受けない場合は慢性化し、女性では子宮頚管炎から骨盤内腔炎に進展、不妊症や子宮外妊娠の原因となります。また、クラミジア感染症は他の性感染症、特にHIV感染の感受性を高める危険因子でもあります。
 性器クラミジア感染症の診断は、病原体であるクラミジア・トラコマティスの検出、または血清中の抗クラミジア抗体の検出によります。クラミジアの検出は、検体からの細胞分離・培養(クラミジアは偏性細胞寄生性なので、培養細胞を必要とし、手間が掛かるので最近は殆ど行われない)、抗体によるクラミジア抗原の検出、DNAプローブまたはPCRによる遺伝子診断などで行われます。血清中の抗クラミジア抗体検出は、抗原の直接検出が困難な慢性感染症などの場合に有効です。以前はIgA抗体の存在が特に「活動性」と相関すると考えられていましたが、最近は必ずしもそうとは言えないと思われています。
 今回の事例では、交際している女性におりものを伴う子宮頚管炎があり、子宮頸部検体(スメア)からはクラミジア・トラコマティスの遺伝子が検出された上、男性側にも抗クラミジア・トラコマティス抗体が検出されていますので、性感染症としての診断は確定的と考えて良いでしょう。

 その後に起こった多発関節炎は、ほぼ典型的なライター症候群 (Reiter’s syndrome) です。ライター症候群は、性感染症や赤痢・サルモネラ感染・エルシニア感染などの後に生じる、関節炎・非淋菌性尿道炎・結膜炎を3主徴とする疾患です。その定義は、

 1. 無菌性の非対称性関節炎(主として下肢関節)
 2. 次の一項目またはそれ以上の存在
  a. 尿道炎
  b. 赤痢 (感染性下痢症)
  c. 炎症性眼疾患 (結膜炎、ぶどう膜炎)
 3. 除外項目: 強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、その他のリウマチ性疾患

とされていますが、実際には全ての項目を充たさない不全型の存在も知られています。また、関節炎に先行する感染症も、必ずしもクラミジアやエルシニアによるものとは限りません。そこで、何らかの細菌感染症(無症状の場合もある)の後に発症する無菌性(関節そのものからは原因菌が検出されない)関節炎を、反応性関節炎 (reactive arthritis) と総称することも多くなりました。
 ライター症候群は男性に多く(日本での報告は男女比13:1)、20〜40歳に好発します。性感染症を契機とする型と、赤痢などの感染性下痢症を契機とする型とに分けられますが、欧米や我が国では性感染症に続発するものの方が多くなっています。関節炎と尿道炎の合併は90%以上に認められます。関節炎は非対称性の多発性関節炎で、膝(90%)、足関節(75%)などが好発部位です。尿道炎は、本事例でもそうだったように関節炎に先行し、陰茎亀頭に表在性の潰瘍形成を伴うこともあります(連環状亀頭炎)。この尿道炎は、性感染症そのものによるものではなく(実際、感染性下痢症後のライター症候群にも見られます)、典型的には細菌検査陰性です。本事例では、クラミジア感染による尿道炎が更に以前にあったか、無症状で経過していたと考えられます。結膜炎・ぶどう膜炎は多くの場合両側性ですが、一般に軽症で、分泌物があっても数日で消退し、見逃される場合も多くあります。約30%で口腔内潰瘍を伴いますが、無痛性のものが多く、多発している場合もあります。
 治療は一般に、関節炎に対して非ステロイド性抗炎症薬を投与しますが、本事例のように炎症所見が強い例では少量のステロイド薬やメトトレキサート、アザチオプリンを併用します。免疫抑制薬・抗リウマチ薬としてのメトトレキサートについては、『医学生のための薬理学』に詳述してありますので参照して下さい。

 さて、ライター症候群・反応性関節炎の発症機構です。前述の通り、関節炎・尿道炎は無菌性で、感染性下痢症に続発する場合でも、大半の例で尿道炎が起こります。また、ライター症候群の遺伝的背景として、以前からHLA-B27陽性者で危険率が高いことが知られており、本事例もHLA-B27陽性患者でした。白人では健康人対照グループのHLA-B27陽性率9%に対して、ライター症候群患者のHLA-B27陽性率は80%で、相対危険度は37と報告されています。
 無菌性炎症の発生とHLA遺伝子型との関連から、ライター症候群はある種の自己免疫反応、或いは感染性微生物抗原と自己抗原との交差反応を引き金として起こるのではないかと考えられています。難治性例の治療に免疫抑制薬が使われるのも、同じ考え方の反映と言えるでしょう。実際、ライター症候群(と強直性脊椎炎)の患者では、腸内細菌叢中に占める Klebsiella pneumoiae の頻度が有意に高く、しかも腸内細菌に占めるこの菌の割合と関節炎の重症度とが相関すると言われています。また、Klebsiella pneumoiaeの持つ酵素ニトロゲナーゼのアミノ酸配列に、HLA-B27分子の一次構造と類似性が見られ(左の図)、ライター症候群患者の53%には、両者の共通配列を含む合成ペプチド抗原と反応する「自己抗体」が検出されたと言う報告があります。更に、この報告ではライター症候群患者の40%以上は、Klebsiellaのニトロゲナーゼと反応する抗体を持つとしています。
 このように、感染性微生物の持つ抗原と宿主の正常構成成分との間にアミノ酸配列の類似性が存在する場合に、前者に対する抗体が後者と「交差反応」して、一種の自己免疫反応により組織傷害や持続的炎症反応が起こるとする説を、「分子相同性 (molecular mimicry) 説」と言います。溶連菌感染後に起こるリウマチ性心筋炎なども、同じメカニズムで説明されています。
 但し、HLA-B27陽性のライター症候群の場合でも、B27の遺伝子型を細かく解析してみると、微生物タンパクとの分子相同性が指摘されている部分のアミノ酸配列と疾患感受性とが、必ずしも一致する訳ではありません(上の図)。また、HLA-B27陰性のライター症候群患者があることも事実です(欧米以外では、HLA-B27の陽性率はそれ程高くありません)。更に、たとえ微生物抗原とHLA-B27分子との「分子相同性」が事実であるとしても、B27分子と反応する「自己抗体」が、何故関節炎を起こすのかは説明されていません。
 従って、実際にはライター症候群の発症メカニズムは不明であると言わざるを得ませんが、感染症を契機として起こる自己免疫病様の持続性炎症性疾患は他にも多くあり、「分子相同性」の概念は、今後も多くの自己免疫疾患で魅力的な仮説として検証が続くものと考えられます。

事例発表会

 週の事例に関し、土曜日1時限目に発表会を行います。「事例の全体像(グループとしての解釈)」と「この例から学んだこと」を、学生がOHPシートを使って発表します。発表に使うOHPシートは、原稿を持参すれば免疫学講座で作成します。

 参考書

 このコースでは特に教科書は指定しません。講義に当たって毎回詳細なプリントを配布し、講義内容がテュートリアルの事例や実習のテーマと密な連携を保つよう配慮しているので、必ず講義に出席しその内容を理解するよう努めて下さい。参考書としては以下に挙げるものがありますが、この分野の進歩は早く、古い教科書には現在では間違であることが明らかな理論や実験結果が記載されているので、この点でも講義で最新の知識に触れることが重要です。

 1)Charles A. Janeway, Jr. and Paul Travers: Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, 4th Edition.  Current Biology Ltd., London. (この教科書は大変優れており、最新の知識を一貫したスタイルでわかりやすく記載しています。但し、Fcレセプターに関する記述など、最近の進歩が速い部分では理解が間違っているところもあるので、講義を注意して聞いて下さい 。)

 2)笹月健彦 監訳: 免疫生物学 免疫系の正常と病理 第3版、南江堂 (上記教科書旧版の訳書ですが、翻訳によって却って分かり難くなっている部分もあります。)

 3)澤井高志・内藤 眞・名倉 宏・八木橋操六 編: エッセンシャル病理学 第5版、医歯薬出版 (病理学の教科書ですが、その炎症・免疫・感染症・アレルギーに関する部分は生体防御学のエッセンスを上手く盛り込んでいます。第5版の「免疫とアレルギー」及び「感染症」の章は、宮澤が新たに執筆して、全面的に稿を改めました。)

 4)山本一彦 編: 自己免疫疾患 (New メディカルサイエンスシリーズ)、羊土社 (これ自体が、最新の免疫学の教科書として使える内容を持っています。テュートリアル室に備えられています 。)

 5)平野俊夫 編: 免疫の仕組みと疾患(イラスト医学&サイエンスシリーズ)、羊土社 (最新の研究成果をヴィジュアルに纏めてあり、特に病気との関係が理解し易くなっています。)

 6)Marc Da ron: Fc receptor biology.  Annu. Rev. Immunol. 15:203-234, 1997.(Fcレセプターに関する最新の知識はこれを参考にして下さい。)

 7)山村雄一、岸本忠三、R. A. Good 編: 岩波講座・免疫科学9 免疫と病気 I、岩波書店 (やや旧い本ですが、先天性免疫不全症候群の基本的な考え方や分類・病態はこれで分かります。発症メカニズムについては記述が旧いので、最新の知識は講義から得てください。)

 7)東野英明・宮澤正顕 他編著: 医学生のための薬理学、南山堂 (薬理学の教科書ですが、「免疫抑制薬・抗アレルギー薬・抗リウマチ薬」の章には、免疫学の基本知識と免疫応答の薬物による制御のしくみを、最新の知識に基づいて纏めてあります。)

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便利なリンク集
免疫学教室へのメール: mailto:immunol@med.kindai.ac.jp

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