テュートリアル Unit 6 「病因・病態 I」

第4週 抗体分子の構造と機能
(平成15年12月 1日〜 6日)

  2003年12月24日

目 次

事例の解説を掲載しました。

週の担当教員 週の教育目標 週の時間割 事例とその解説
事例発表会 参考書 ホームページへのリンク

 週の担当教員名簿・連絡先

Unit 主任: 宮澤 正顕 (免疫学教室、教授)

週担当教員、実習指導担当者:

宮澤 正顕 (免疫学教室 教授、内線 3265)
松村 治雄 (免疫学教室 講師、内線 3267)
小野 栄夫 (免疫学教室 非常勤講師、東北大学医学部 教授)
阿部 弘之 (免疫学教室 助手、内線 3267)
河原佐智代 (免疫学教室 助手、内線 3267)
金成 安慶 (免疫学教室研助手、内線 3267)
湯浅 貴恵 (免疫学教室研究員、内線 3267)
梶原 栄二 (免疫学教室研究員、内線 3267)
菅原 大輔 (免疫学教室大学院生、内線 3267)
河俣 浩之 (免疫学教室大学院生、内線 3267)

 週の教育目標 :
 週の一般目標

 免疫グロブリン分子の抗原認識多様性の起源と、エフェクター機能活性化のしくみを、その分子構造から理解する

 週の行動目標

  1. 免疫グロブリンの主要なクラスの名前を血清中の濃度が高い順に言え、それぞれの分子構造の違いをドメインモデルを用いて説明出来る。
  2. 免疫グロブリン分子の重鎖と軽鎖、抗原結合部位、Fc部分、可変部と定常部を、図を描いて説明出来る。
  3. 抗体分子によるウイルス中和の複数のメカニズムを説明出来る。
  4. 分泌型 IgAの構造上の特徴、secretory component (Sc) の由来、粘膜免疫に果たす IgAの役割を説明出来る。
  5. 抗体のエフェクター機能を担う補体の活性化機構と、補体による細胞膜傷害のしくみを簡単に説明できる。
  6. 補体の活性化が炎症反応に結びつくしくみを、「アナフィラトキシン」をキーワードとして説明出来る。
  7. Fcレセプターに細胞機能を活性化するものと抑制するものがあることを、その分子構造の違いから説明出来、抑制性レセプターの存在意義を言える。
  8. 免疫グロブリン分子の多様な抗原特異性が、遺伝子断片の再構成によって創られることを簡単に説明でき、クラススイッチの分子機構を略図を描いて説明出来る。
  9. 免疫グロブリン遺伝子の体細胞高度突然変異による、抗体の抗原結合親和性成熟(affinity maturation)のしくみを、「濾胞樹状細胞」をキーワードにして、二次リンパ組織の構造との関わりから説明できる。

 事例における行動目標

  1. 先天性免疫不全症候群の大まかな分類を言える。
  2. 抗体欠損症とT細胞欠損症の症状の違いを、それぞれの機能から説明できる。
  3. 免疫グロブリン各クラスの構造と機能の違いを説明出来る。
  4. 抗体のエフェクター機能発揮のため、補体系が果たす役割を言える。
  5. 炎症におけるアナフィラトキシンの機能を説明できる。

 週の時間割表
 (12月 1日〜 6日)

日付

12月 1日(月)

12月 2日(火) 12月 3日(水) 12月 4日(木) 12月 5日(金) 12月 6日(土)

1時限目

9:00〜10:00:
テュートリアル
10:00〜10:30:
自習

講義 3
抗体分子の構造と
機能 1 (宮澤)

9:00〜10:00:
テュートリアル
10:00〜10:30:
自習

講義 8
Bリンパ球抗原
レセプターと
クローン選択 (宮澤)

9:00〜10:00:
テュートリアル
10:00〜10:30:
自習

事例発表会
2時限目

医学英語
(松村)

講義 4
抗体分子の構造と
機能 2 (宮澤)
講義 5
免疫系を構成する
細胞と組織 (宮澤)
講義 9
免疫グロブリン
遺伝子 1 (宮澤)
自習 試験
3時限目 講義 1
免疫学入門
 (宮澤)
実習 講義 6
補体の活性化と
制御 (松村)
実習 講義 10
免疫グロブリン
遺伝子 2(宮澤)
4時限目 講義 2
抗体のはたらきと
血清療法 (宮澤)
実習 講義 7
Fcレセプターの
医生物学 (小野)
実習 講義 11
Bリンパ球の
発生・分化と
体内分布 (宮澤)

 

事例とその解説

 事例1 (月曜日に提示)

 36歳の男性。父親が腸チフスのため24歳で死亡。父方の祖父母と母の手で育てられた。3人の姉のうち、長姉は敗血症で2回入院、次姉は敗血症と関節炎でそれぞれ一回入院、三姉は現在淋菌感染症で治療を受けている。
 本人は幼児期にしばしば中耳炎や扁桃炎で通院を繰り返し、一度皮膚に「おでき」が出来て、切開・排膿の処置を受けた。11歳の時関節炎に罹り、腫れた関節から注射器で抜き取られた液が濁っていたことを覚えている。16歳の頃から「にきび」が多発し、「カミソリ負け」も起こしやすく、皮膚に潰瘍が出来たり、歯肉に膿が溜まったことがある。

 キーワード

 □ 父親が腸チフスで死亡
 □ 姉の敗血症
 □ 淋菌感染症
 □ 中耳炎、扁桃炎
 □ 「おでき」
 □ 濁った関節液
 □ にきびの多発
 □ カミソリ負け
 □ 歯肉に膿

 学生への質問事項 (考えてほしかったこと)

 1. 腸チフスとはどのような病気ですか?その病原体は?
 2. 最近、腸チフスで死亡することはよくあることですか?
 3. 敗血症とはどのような状態を指しますか?
 4. 「おでき」とはどのような病変ですか?また、その原因となる病原体は何ですか?
 5. 関節液の濁りの原因は何だと思いますか?
 6. 父親・3人の姉・事例の本人が罹って来た病気に、何か共通点はありますか?

 解説

 細菌感染症が多発している家系です。既に微生物学に関する知識を十分に持っている(はずの)皆さんですので、病原菌に関する解説は必要ないと思います。
 父親が腸チフスにより死亡していますが、腸チフス・パラチフスは一般のサルモネラ菌感染症とは区別され、チフス菌・パラチフスA菌のマクロファージ内増殖に伴う菌血症と、腸管局所病変とを特徴とする疾患です。1999年から施行された新「感染症法」では、腸チフス・パラチフスは2類感染症に指定され、患者および保菌者を診断した医師は、直ちに保健所長を通じて都道府県知事に届け出るよう決められています。腸チフス・パラチフスは、現在でも日本を除く東アジア・東南アジア・インド・中東・東欧・中南米・アフリカなどに蔓延し、流行を繰り返しています。わが国でも、昭和初期から終戦直後までは腸チフスが年間で約4万人、パラチフスは約5,000人の患者発生をみていましたが、1970年代には、環境衛生の改善により年間約300例にまで発生数が減少しています。その後はさらに患者発生が減少し、1990 年代に入ってからは腸チフス・パラチフスを併せても年間約100例程度で推移しています(その大半は、流行地からの帰国者です)。また、抗菌薬の普及により治療効果も上がっていますが、最近は薬剤耐性菌の増加が問題になっています。

 敗血症とは、菌血症(血液中を細菌が循環している状態)に伴って、重篤な病態(疾患)が生じている状態です。呼吸器系・泌尿生殖器系・消化管の感染症、または皮膚の感染症などから二次的に生じ、或いは骨髄炎・髄膜炎、その他の組織の感染の前に現れたり、それと同時に現れたりします。敗血症は、急速にショックに進行し、死に至ることがある点で厳重な注意が必要です。脾臓摘出を受けた患者や、溶血性疾患で脾機能に低下が見られる場合に敗血症が生じやすいことは、よく知られています。
 「おでき」とは、毛包に化膿菌が侵入し、毛包および周囲の皮下組織に化膿性炎症を起こした状態です。大きさや部位により、毛包炎(米粒大で独立したもの)、「せつ」(面疔:腫瘤を形成し圧痛を伴うもの)、「よう」(複数の毛包炎が融合し、大きな病巣を形成したもの)などと呼び分けます。全身の発熱やリンパ節腫脹を伴うこともあります。「カミソリ負け」は医学的には「尋常性毛瘡」と呼び、ひげそりによる傷が引き金となって生じる毛包炎の一種です。何れも黄色ブドウ球菌・溶連菌・緑膿菌など化膿性細菌が主な起因菌です。抗生物質の塗布や内服により治療を行います。

 それにしても、この事例はまるで細菌感染症のオンパレードです。事例本人や次姉の関節炎も、細菌性のものであった可能性が考えられます。しかも、多彩かつ反復性の細菌感染症が、一家族に集積して起こっています。それは何故だろうと考えて下さい。

 事例2 (水曜日に提示)

 今回は数日前から悪寒があり、体温は急激に高まって40℃を超える高熱となった。頭痛が激しく、何度も嘔吐し、首や肩の筋肉が硬直してひどく「凝った」ようになった。意識が朦朧としてきたので家族が救急車を呼び、総合病院に運ばれた。
 採血して検査を行ったところ、白血球数が増加して核の左方移動を示しており、血清CRP値も高度に上昇していた。また、髄液検査で白血球数の増加が見られ、沈査中にグラム陰性菌が検出された。
 カルテの家族歴を見た検査技師が、採血直後の患者血液に酵母を加えて塗沫標本を作ったところ、好中球による酵母貪食像が通常に較べて極めて少なかった。

 キーワード

 □ 悪寒、高熱
 □ 頭痛、嘔吐
 □ 頸部の硬直
 □ 白血球増多と核の左方移動
 □ CRP値上昇
 □ 髄液検査
 □ 好中球による酵母の貪食

 学生への質問事項 (考えてほしかったこと)

 1. 核の左方移動とはどのような現象ですか?それは何故起こりますか?
 2. 検査技師は、何故患者の新鮮血液に「酵母」を加えてみたのでしょう?他の粒子、例えばラテックスなどではいけないのでしょうか?

 解説

 事例の患者は今回細菌性の髄膜炎を発症しました。悪寒・高熱に続いて激しい頭痛や嘔吐が起こり、髄膜刺激症状が出ていることから、髄膜炎との診断は比較的容易に想像できるであろうと思います。過去の事例でも無菌性或いは細菌性の髄膜炎を何度か扱ってきましたので、学生の皆さんもある程度予備知識を持っていたことと思います。髄液検査の所見も細菌性髄膜炎を示していますが、病原診断には細菌培養が必要です。なお、迅速診断法として、ラテックス凝集法などによる抗原診断が実用化されていますが、その原理は前日の実習(血球凝集反応)で習っています。
 最後の2行に注目して下さい。慧眼の検査技師が、患者新鮮血(白血球とともに血漿を含む)に酵母を加えて、好中球の貪食能を調べています。これは極めて古典的な検査ですが、ラテックス粒子などを使わず酵母を使うところに「ミソ」があります。酵母の菌体は補体活性化能を持つ多糖体に富み、その取り込みは「オプソニン反応」に依存します。この検査を行うことで、患者の持つ免疫系の異常を解析して行く糸口がつかめます。

 事例3 (金曜日に提示)

 抗生物質の投与により患者の容態が安定したところで、主治医は患者の家族から採血を行い、詳細な検査を行った。その結果、患者と3人の姉は全員CH50が測定限界以下、C1, C2, C3はタンパク質濃度、活性ともほぼ正常、C5がタンパク質濃度、活性ともに検出不能、C6〜C9はほぼ正常値かやや低下していた。患者は主治医に対し、「足りない成分を補充して頂く方法はないのか」と尋ねた。

 キーワード

 □ 抗生物質
 □ CH50
 □ C5検出不能
 □ 補充療法

 事例は補体欠損症のうちC5欠損症の一家系を採り上げたものです。いくつかの実在症例の家族歴や発症経過を元にストーリーを構成しましたが、父親が腸チフスで死亡しており、本人が細菌性髄膜炎を起こしたという骨格部分は、補体欠損症に関する最初期の科学論文を書いた米国の科学者、George D. Heistの事跡を下敷きにしたものです(Heist, G. D., Solis-Cohen, S., Solis-Cohen, M. A study of the virulence of meningococci for man and human susceptibility to meningococcic infection. J. Immunol. 7:1-33, 1922.)。彼は自分自身の家族歴と、自らの血液に欠損している細菌破壊能力(the absence of bactericidal actibity)を、「Man 'H'の例」として客観的に記述し、論文の出版前、36歳にして髄膜炎により死亡しました。

 原発性免疫不全症候群(難病指定、公費診療の対象疾患)のうち、先天性補体欠損症の占める割合は決して高くなく、わが国ではおよそ2.5%に過ぎません。また、先天性補体欠損症で最も例数が多いのは、以前に事例にも採り上げたことがあるC2欠損症で、C5欠損症は稀です。それにも関わらずここでC5欠損症を採り上げたのは、補体によるオプソニン効果が細菌感染症に対する生体防御に果たす役割の重要性を理解して貰いたいからです。
 機能的なC5欠損症には、C5タンパク質そのものが欠損する狭義のC5欠損症と、C5の機能異常症とがあります。ヒトC5の遺伝子は第9染色体9q34.1にマップされており、先天性C5欠損症は常染色体劣性遺伝(一部は共優性遺伝)の形式を示すとされます。従って、事例の家系では母親がヘテロ接合体であったと考えるのが妥当でしょう。

 免疫学の学習というと、とかく免疫グロブリン分子の構造や抗原結合部位の多様性形成機構、或いは抗体産生における細胞間相互作用のしくみなどが頭に浮かびますが、「生体防御反応」としての免疫系機能を考える場合、「エフェクター分子」としての補体の役割は極めて重要です。また、補体成分は、抗原特異的な免疫反応と侵入異物の特異的認識に依存しない炎症反応とを結ぶ架け橋の役割を果たしており、系統発生的に見ても、多様な抗原構造を認識できる免疫グロブリンの遺伝子が軟骨魚類から出現するのに対し、レクチン経路を出発点とする補体系は、既にホヤなど脊索動物の段階から哺乳類とほとんど同じ遺伝子群が存在しています。即ち、進化の上では体内に侵入する非自己(特に「異種」)細胞を認識して細胞膜を破壊し、炎症反応を引き起こして食細胞を局所に集める補体系が先に完成し、後に免疫グロブリン分子が補体系を活性化する能力を獲得したと考えるのがおそらく妥当です。

 補体系が生体防御反応に果たす役割の重要性は、その欠損状態を知ることによって明確に理解できます。先天性のC5欠損症では、この事例のように、反復する皮膚炎・全身性および局所の細菌(特にグラム陰性菌)感染症・難治性の下痢症などが起こります。症例によっては易感染症状のほとんど見られない場合もありますが、典型的には化膿性の細菌感染症を反復し、重症例では体重減少や極度の消耗(wasting)を伴い、髄膜炎が死因となった例が複数報告されています。ちょっと考えると輸血によって「補充療法」が可能な気がしますが、実際には補体が極めて不安定なタンパク質であること(わずかな熱処理で容易に活性を失います)、完全欠損者に反復して移入を行えば抗体産生が起こること、血液型抗体を含め、同時に移入されるアロ抗体の作用を無視できないことなど、多数の困難を伴うことが予想されます。

 ところで、C5は補体活性化の「古典」経路、第二(代替)経路、レクチン経路の全てが集まる「C3転換酵素複合体」の形成に伴い、C3と共に活性化されて最終的な標的細胞傷害成分の活性化を導く分子ですが、この膜侵襲複合体(mambrane attack complex)の形成以上に重要な役割を果たすのが、C5分解によって生じる小断片C5aです。C5aはペプチド性の炎症反応伝達物質であり、いわゆる「アナフィラトキシン」の中で、最も強力な作用を示します。白血球の細胞膜には、ロドプシンスーパーファミリーに属する7回膜貫通タンパク質で、G-蛋白結合レセプター分子であるC5a受容体が存在します。

 異物侵入の局所で補体系の活性化により形成されたC5aが、白血球表面のC5aレセプターに結合すると、白血球は運動能と貪食能が増加し、特にオプソニン活性が高まります。実際、C3bを介して食細胞のCR1レセプターに結合しただけの異物細胞は、直ちには貪食されませんが、C5aレセプターへのC5a結合により活性化された食細胞では、CR1を介する異物細胞の結合が、直ちに活発な貪食反応へと結び付きます。また、C5aレセプターは血管内皮細胞とマスト細胞にも発現しており、C5aは直接に血管透過性の亢進を引き起こすと共に、マスト細胞からのTNF-α産生も誘導します。炎症反応惹起における、C5aの重要な役割を反映して、C5aレセプターノックアウトマウスでは好中球の遊走能の低下、炎症誘発時のTNF-αの産生低下、これらによる炎症反応全体の不全が報告されています。

事例理解の参考になるHP
テュートリアルコース 過去の事例を参照する
厚生労働省・国立感染症研究所 感染症の話
Web皮膚科
(株)江東微生物研究所 免疫学的検査 血漿蛋白免疫学的検査
難病情報センター 原発性免疫不全症候群
富山医科薬科大学小児科 原発性免疫不全症候群

事例発表会

 週の事例に関し、土曜日1時限目に発表会を行います。「事例の全体像(グループとしての解釈)」と「この例から学んだこと」を、学生がOHPシートを使って発表します。発表に使うOHPシートは、原稿を持参すれば免疫学講座で作成します。

 参考書

 このコースでは特に教科書は指定しません。講義に当たって毎回詳細なプリントを配布し、講義内容がテュートリアルの事例や実習のテーマと密な連携を保つよう配慮しているので、必ず講義に出席しその内容を理解するよう努めて下さい。参考書としては以下に挙げるものがありますが、この分野の進歩は早く、古い教科書には現在では間違であることが明らかな理論や実験結果が記載されているので、この点でも講義で最新の知識に触れることが重要です。

 1)Charles A. Janeway, Jr. , Paul Travers, Mark Walport, and Mark Shlomchik: Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, 5th Edition.  Garland Publishing ., New York. (この教科書は大変優れており、最新の知識を一貫したスタイルでわかりやすく記載しています。但し、Fcレセプターに関する記述など、最近の進歩が速い部分では理解が間違っているところもあるので、講義を注意して聞いて下さい 。)

 2)笹月健彦 監訳: 免疫生物学 免疫系の正常と病理 第5版、南江堂 (上記教科書の訳書ですが、翻訳によって却って分かり難くなっている部分もあります。)

 3)澤井高志・内藤 眞・名倉 宏・八木橋操六 編: エッセンシャル病理学 第5版、医歯薬出版 (病理学の教科書ですが、その炎症・免疫・感染症・アレルギーに関する部分は生体防御学のエッセンスを上手く盛り込んでいます。第5版の「免疫とアレルギー」及び「感染症」の章は、宮澤が新たに執筆して、全面的に稿を改めました。)

 4)山本一彦 編: 自己免疫疾患 (New メディカルサイエンスシリーズ)、羊土社 (これ自体が、最新の免疫学の教科書として使える内容を持っています。テュートリアル室に備えられています 。)

 5)平野俊夫 編: 免疫の仕組みと疾患(イラスト医学&サイエンスシリーズ)、羊土社 (最新の研究成果をヴィジュアルに纏めてあり、特に病気との関係が理解し易くなっています。)

 6)Marc Da ron: Fc receptor biology.  Annu. Rev. Immunol. 15:203-234, 1997.(Fcレセプターに関する最新の知識はこれを参考にして下さい。)

 7)山村雄一、岸本忠三、R. A. Good 編: 岩波講座・免疫科学9 免疫と病気 I、岩波書店 (やや旧い本ですが、先天性免疫不全症候群の基本的な考え方や分類・病態はこれで分かります。発症メカニズムについては記述が旧いので、最新の知識は講義から得てください。)

 7)東野英明・宮澤正顕 他編著: 医学生のための薬理学、南山堂 (薬理学の教科書ですが、「免疫抑制薬・抗アレルギー薬・抗リウマチ薬」の章には、免疫学の基本知識と免疫応答の薬物による制御のしくみを、最新の知識に基づいて纏めてあります。)

ホームページへのリンク

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免疫学教室ホームページ

便利なリンク集

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