テュートリアル Unit 6 「病因・病態 I」

第6週 炎症
(平成15年12月15日〜20日)

  2003年12月24

事例の解説を掲載しました。

目 次

週の担当教員 週の教育目標 週の時間割 事例とその解説
事例発表会 参考書 ホームページへのリンク

 週の担当教員名簿・連絡先

Unit 主任: 宮澤 正顕 (免疫学教室、教授)

週担当教員、実習指導担当者:

宮澤 正顕 (免疫学教室 教授)
義江 修 (細菌学教室 教授)
伊藤 浩行 (病理学教室 教授)
佐藤 隆夫 (病理学教室 助教授)
松村 治雄 (免疫学教室 講師)
河合 潤、木村 雅友 (病理学教室 講師)
加藤 光保 (免疫学教室非常勤講師、筑波大学 教授)
泉山 朋政 (免疫学教室非常勤講師、東北労災病院 部長)
阿部 弘之、河原佐智代、金成安慶 (免疫学教室 助手)
筑後 孝章、林 義之、伊藤 龍生 (病理学教室 助手)

 週の教育目標 :
 週の一般目標

 生体防御反応としての炎症反応を制御する分子群と細胞のはたらきを理解し、組織傷害の発生と修復のしくみを、時間経過を追って説明できるようにする。

 週の行動目標

  1. 皮膚を例に、組織傷害に対して直ちに修復反応の起こるしくみを説明できる。
  2. 急性炎症の発生と終息の過程を、血管反応と細胞の動員に分けて順を追って説明できる。
  3. 急性炎症の4主徴(発赤、熱感、疼痛、腫脹)を言え、それぞれの起こるしくみを簡単に説明できる。
  4. 急性炎症反応の主要なケミカルメディエーターを、それらの由来と分子構造から大きく4群に分けて挙げ、それぞれが末梢血管に与える効果を血管の部位別に分けて説明できる。
  5. 炎症を慢性化させる要因を、侵襲側と宿主側に分けて説明できる。
  6. 肉芽を構成する細胞を挙げ、肉芽腫とは何かを説明できる。
  7. アレルギー反応の4分類を説明でき、この分類の問題点も指摘できる。
  8. 代表的なヒトの慢性炎症性疾患を3つ挙げ、それぞれの特徴的病変を説明できる。

 事例における行動目標

  1. 代表的な自己抗体の例を挙げ、それが高い頻度で検出される疾患を言える。
  2. 自己免疫反応が慢性炎症に結びつくしくみを説明できる。
  3. 慢性炎症反応による組織破壊のしくみを言える。
  4. 抗炎症薬をその作用機序に基づいて分類し、代表例を挙げることができ、それぞれの副作用を言える。
  5. 「医原性」の免疫不全症がどのような場合に起こるかと、日和見感染症を説明できる。
  6. 慢性炎症性疾患の治療にメトトレキサートが使われる理由を説明できる。

 週の時間割表
 (12月15日〜20日)

日付

12月15日(月)

12月16日(火) 12月17日(水) 12月18日(木) 12月19日(金) 12月20日(土)

1時限目

9:00〜10:00:
テュートリアル
10:00〜10:30:
自習

医学英語
(宮澤)

9:00〜10:00:
テュートリアル
10:00〜10:30:
自習

講義 9
炎症の制御
(義江)

9:00〜10:00:
テュートリアル
10:00〜10:30:
自習

事例発表会
2時限目

講義 1
侵襲と組織修復
(宮澤)

講義 4
炎症のケミカル
メディエーター (宮澤)
自習
(宮澤)
講義 10
炎症の形態
(伊藤)
自習
(宮澤)
試験
3時限目 講義 2
細胞増殖の制御
(加藤)
講義 5
細胞接着と運動の
制御 (義江)
講義 7
アレルギー反応
(宮澤)
実習
炎症の形態
(病理学)
講義 11
膠原病・リウマチ
入門 (泉山)
4時限目 講義 3
細胞増殖の制御
(加藤)
講義 6
急性炎症と慢性炎症
(宮澤)
講義 8
アレルギー反応
(宮澤)
実習
炎症の形態
(病理学)
講義 12
膠原病・リウマチ
入門 (泉山)

 

事例とその解説

 事例1 (月曜日に提示)

ulcer.gif 43歳の男性。既往歴・家族歴に特記すべきこと無し。
 1年前の3月頃、両手手指の関節が腫れたが、腫れは数日後に自然に退いた。今年の3月、右足関節と左手の中指が腫れ上がり、同じ左手拇指の中手指節間関節に痛みが生じたため、近医を受診、インドメタシン 200mg/日とプレドニゾロン 5mg/日を処方され、一旦軽快した。しかし7月になると、両手・両膝の関節が腫れ、両下腿と足背にむくみが生じ、その後右の下腿には限局性の皮膚潰瘍が出現したため、総合病院リウマチ科を紹介された。
 写真は皮膚潰瘍を示す。 (当日各グループにカラー写真を配布)

 キーワード

 □ 男性
 □ 手指の関節が腫れる
 □ 腫れは自然に消退
 □ 中手指節間関節
 □ 関節痛
 □ インドメタシン、プレドニゾロン
 □ 下腿と足背のむくみ
 □ 皮膚潰瘍

 解説

 この週は慢性・破壊性炎症疾患の代表として、血管炎を伴った関節リウマチ(「悪性関節リウマチ」の一型)を採り上げました。関節リウマチ(Rheumatoid arthritis, RA)は、緩解と再燃を繰り返しながら慢性的かつ進行性に経過する原因不明の多発性関節炎です。典型的には関節炎は対称性に起こり、多くの例でリウマトイド因子が陽性を示すことを特徴としています。関節炎の活動期には腫脹と疼痛が強く、日常生活に支障を来します。進行すると、関節組織の破壊により持続的な変形と機能障害が生じ、外科治療の対象となる場合もあります。大半はゆっくりと進行する反復型(polycyclic type)ですが、一方的に関節破壊へと進行する例(progressive type)もあります。
 疫学的には中年の女性に罹患率が高く、日本での男女比は約1:5とされます。今回の事例は男性ですが、男性患者と女性患者で死因や危険因子(女性でエストロゲンや喫煙との関係が指摘されている)が異なるという報告があります。また、同胞発生や家系集積のデータもあり、発症基盤に遺伝的背景の存在が示唆されています。HLA-DR4が疾患感受性遺伝子であることは、先週の講義(「MHCと疾患感受性」)でも触れています。
 初発症状は関節の腫脹と疼痛で、手指・肩・膝・足関節などから生じるのが普通です。面白いことに、遠位指節間関節は冒されにくく、股関節や頸椎は、慢性進行例で年余を経てから傷害されます。今回の事例は、かなり典型的な初発経過を示していると言えます。
 RAの関節外病変として、皮下結節(活動期例の1〜2割に見られる)、間質性肺炎、心膜炎、腎炎、血管炎などが重要ですが、特に活動性の高いRAを基礎に足背・下腿の浮腫、皮膚潰瘍、胸膜炎などを合併した症例は、「血管炎を伴うRA」として、わが国では「悪性関節リウマチ」と呼ばれています。悪性関節リウマチは男性に多く、男女比は1:1.5と言われます。本事例も、男性のRA患者で血管炎を伴ったものです。
 RAの治療には、関節炎の進行を阻止するため遅効性抗リウマチ薬(disease-modifying anti-rheumatic drugs: DMARDs)やグルココルチコイドを、また疼痛の制御のため非ステロイド性抗炎症薬(Non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs)を用います。薬物治療の方針は、関節炎の拡がりや検査所見から病勢(活動度)を正しく把握し、専門的知識に基づいて決定することが大切です。経口ステロイド薬は活動期のRAで関節破壊の進行を防ぐのに有効とされますが、短期の使用で炎症の沈静化を図り、その後早期に漸減することが肝要とされます。
 下腿の皮膚潰瘍は循環障害に伴う病変です。一般に全身性血管炎に伴う皮膚病変は、触知可能な結節性の紫斑または紅斑(palpable purpura)形を取ることが多く、血管の破壊に伴ってその末梢部に潰瘍や梗塞性の壊死を生じることもあります。但し、この事例の記述の段階で血管炎を想起する必要はありません。

 事例2 (水曜日に提示)

varix.gif リウマチ科での初診時、眼瞼結膜に貧血、両下腿に浮腫と静脈瘤(写真)、右下腿に皮膚潰瘍、両手・膝・および足関節に腫脹を認める。直ちに入院治療を決定。

 入院時の主な検査所見は以下の通り:

ESR 106mm (1時間値)
赤血球 376万/mm3
ヘモグロビン 10.5 g/dl
白血球 8,100/mm3
血小板 39.4万/mm3
血清総蛋白質 7.1 g/dl
血清アルブミン 2.8 g/dl
CRP 5.25 mg/ml
血清IgG 3,110 mg/dl
血清IgA 623 mg/dl
血清IgM 80 mg/dl
CH50 40.7 U/ml
リウマトイド因子 137 IU/ml
RAPA(rheumatold factor passive agglutination) 320倍
抗核抗体、抗DNA抗体、抗RNP抗体、抗Sm抗体、抗SS-A抗体、抗SS-B抗体 全て陰性
c-ANCA、p-ANCA ともに陰性
ループスアンチコアグラント 陰性

 診断確定のため、潰瘍の周辺部から皮膚生検を行った。

 キーワード

 □ 貧血
 □ 下腿の浮腫
 □ 静脈瘤
 □ ESR, CRPの上昇
 □ CH50低下無し
 □ リウマトイド因子
 □ 抗核抗体
 □ ANCA(抗白血球細胞質抗体)
 □ 皮膚生検

 学生への質問

 「生検」とは何ですか?また、この患者の皮膚生検でどのような所見が認められると予想しますか?

 解説

 貧血はRA患者の約6割に見られると言われ、「慢性疾患の貧血(anemia of chronic diseases)」の一型とされます。慢性炎症に伴って増加するサイトカイン(特にTNF-α, IL-1, IL-6, IFNγ)が骨髄における赤芽球の増殖を抑制すること、免疫複合体とサイトカインにより単核食細胞系(いわゆる「網内系」)が活性化され、赤血球の貪食が亢進すること、消化管からの鉄吸収が低下することなどが原因と言われています。CRPとESRは、関節炎の活動に伴って消長します。CRPの上昇は罹患関節の表面積によっても影響を受け、膝関節が冒されると著しく上昇するが、手指関節が複数罹患しても上昇しにくいことが知られています。このことからも、関節炎症巣から放出されるIL-1, IL-6, TNF-が肝臓に作用してCRPが合成されることがわかります。
 血清免疫グロブリン、特にIgGは高値となっていますが、全身性エリテマトーデスなどと異なり、補体価が低下しないことは、RAが全身性の免疫複合体病とは異なった病態を示すことを示唆します。
 リウマトイド因子(rheumatoid factor: RF)は、ヒトIgGのFc部分に反応する一種の自己抗体で、IgM, IgG, IgA, IgEの各クラスのRFが知られていますが、大半はIgMで、通常の凝集試験で検出されるのもIgMクラスのRFです。RFはRA患者の約9割で検出されますが、肝硬変や慢性肝炎の患者でも3割から5割程度が陽性となり、関節炎等のない健常人でも、およそ0.3%は陽性になります。従って、RFは決して疾患特異的な自己抗体ではありませんが、RF陽性のRA患者は陰性の患者に比べて関節破壊が進行し易く、関節外病変も多く見られること、RFの力価は病変の活動性と必ずしも相関しないが、極端な高値を示す例では関節病変が重症化しやすいことなどが知られています。また、免疫組織学的にRA滑膜にRFを産生する抗体産生細胞が存在すること、関節液中に産生されたRFはIgGと免疫複合体を形成し、そのためRA患者の関節液では補体価が低下することもわかっています。
 下腿の浮腫と静脈瘤は、この患者で下肢の静脈系に閉塞性病変があったことを示します。皮膚生検では真皮および皮下組織の中小動脈に、多発性の血管炎があり、著しい内膜肥厚と閉塞・中膜破壊・全層性の炎症細胞浸潤を伴っていました。これらの血管炎に伴う循環障害が皮膚潰瘍の原因と考えられます。
 なお、検査データの中にあるc-ANCAとp-ANCAは、好中球の細胞質と反応する自己抗体で、全身性血管炎の症例でしばしば陽性となります。c-ANCAは蛍光抗体法で細胞質が全体に染まるパターンを示し、反応抗原はプロテイナーゼ3と呼ばれる酵素です。一方、p-ANCAは核周囲が染まるパターンを示し、反応抗原はミエロペルオキシダーゼです。全身性血管炎の中でも病型によって抗体産生パターンは異なり、c-ANCAはWegener症候群に特徴的で、p-ANCAは顕微鏡的多発動脈炎や急速進行性糸球体腎炎など、より小血管に局在する血管炎症候群で陽性率が高いと言われます。

 事例3 (金曜日に提示)

arteritisledg.gif 皮膚生検の所見は、右の写真のようなものであった(マッソン・トリクローム染色像)。

 更に凝固・線溶系の検査を行ったところ、その結果は以下のようであった:

プロトロンビン時間 68.4%活性化部分トロンボプラスチン時間 39.7秒
トロンビン・アンチトロンビンIII複合体(TAT) 30.9 ng/ml
フィブリノーゲン 497.6 mg/dl
フィブリンモノマー > 200 g/ml
FDP 20〜40 ng/dl
D-ダイマー 25.2 mg/dl
プラスミン・プラスミンインヒビター複合体(PIC) 1.6 g/ml

 入院後ワーファリン投与で自覚症状が改善し、患者は「足が温かくなった」と訴えた。また、皮膚潰瘍もゆっくりと改善し、一週間後には肉芽の形成が見られた。その後プレドニゾロン 10mg/日の投与を加えると翌週からCRP値が低下し、潰瘍も加速度的に改善して、プレドニゾロン投与開始の1ヶ月後には表面に上皮が再生してほぼ治癒した。

 キーワード

 □ 生検組織像
 □ 凝固線溶系
 □ D-ダイマー
 □ PIC
 □ ワーファリン
 □ 肉芽
 □ 上皮の再生

 解説

 金曜日の討論では、まず生検組織像における血管炎の存在に目を向けさせて下さい。それにより、皮膚潰瘍の発生が説明できるはずです。また、「悪性関節リウマチ」の概念にもたどり着けると思います。但し、動脈に閉塞性の炎症病変が生じただけでは、静脈瘤の存在や下腿の浮腫は説明できません。静脈系にも閉塞性の病変、即ち血栓症や塞栓症が生じていたはずです。そこで、凝固系に目を向けます。
 凝固線溶系については、以前のユニットで詳しく学んでいるはずですので、ここで解説を繰り返すことはしません。凝固系については、プロトロンビン時間が外因系凝固(組織因子系)の機能を、活性化部分トロンボプラスチン時間が内因系凝固(XII因子系)の機能を反映します。
 フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに変換するのがトロンビンですが、凝固が必要以上に進まないようトロンビンと結合して抗凝固作用を示すのがアンチトロンビンです。DICなど著しく凝固が亢進している病態下ではアンチトロンビンIII(AT-III)も枯渇して低下しますが、軽度の凝固亢進ではAT-IIIは減少しません。そこで、AT-IIIが実際に使われたことを示すトロンビンとAT-IIIの複合体そのもを検出しようと言うのがTAT検査です。
 線溶系の検査にはフィブリン分解産物(FDP)、Dダイマー、PICの測定があります。フィブリンにはD分画とE分画があり、トロンビンはD分画の末端を分解してフィブリンの重合を起こさせます。一方、線溶系の主役であるプラスミンはD分画とE分画の間を切断することにより、凝固したフィブリンを分解する作用を持ちます。この時、プラスミンはフィブリノーゲンのD分画とE分画も切断しますから、結局凝固を「元から絶つ」形となりますが、臨床検査的に考えると、FDPには重合したフィブリン由来の分解産物と、フィブリノーゲンの分解産物の両方が含まれることになり、データの解釈が難しくなります。そこで、厳密な意味で一旦形成されたフィブリンの分解としての「線溶」機能を測定しようとするなら、Dダイマーを測れば良いと言うことになります。一方、PICの方は、先の凝固系におけるTATと同じように考えれば良いでしょう。プラスミンインヒビターだけの測定では、著しい線溶の亢進によりこれが枯渇した状態しか測れないので、軽度の線溶亢進を検出するためにPICを測定することが考えられたと理解できます。
 この事例では、凝固線溶系がともに機能亢進していることがわかります。RAで血液凝固系と線溶系の機能がともに亢進していることはよく知られており、関節炎の局所で生成されたプラスミノーゲンアクチベーターがプラスミンを活性化し、これが滑膜細胞や炎症細胞の産生するメタロプロテイナーゼを活性型に変換することにより、コラゲナーゼが活性化されて組織傷害の原因となると考えられています。また、滑膜細胞から組織因子が産生され、これが凝固亢進を起こす一方で、滑膜における血管新生の原因にもなっていると考えられています。
 この事例では、このような凝固線溶系の機能異常が静脈瘤や下肢の浮腫など、循環障害の原因となり、また血管炎病変における内膜肥厚の一因にもなっていると考えて、積極的に抗凝固療法を試みました。事例の解説で、RAの活動性と凝固線溶系機能の消長との関係などを示します。

事例理解の参考になるHP
テュートリアルコース 過去の事例を参照する
先々週の事例解説を見る
先週の事例解説を見る

リウマチ情報センター
リウマチ情報センター 「血管炎症候群」
リウマチ情報センター 「リウマチQ&A」
難病情報センター 「悪性関節リウマチ」
北里大学 内科診断検査アクセス 「慢性関節リウマチ」
岡山大学医学部附属病院中央検査部インフォメーション 「自己抗体」
富山大学医学部附属病院 臨床検査医学・検査部 「血液凝固の検査」
「血液凝固の検査」解説


事例発表会

 週の事例に関し、土曜日1時限目に発表会を行います。「事例の全体像(グループとしての解釈)」と「この例から学んだこと」を、学生がOHPシートを使って発表します。発表に使うOHPシートは、原稿を持参すれば免疫学講座で作成します。

 参考書

 このコースでは特に教科書は指定しません。講義に当たって毎回詳細なプリントを配布し、講義内容がテュートリアルの事例や実習のテーマと密な連携を保つよう配慮しているので、必ず講義に出席しその内容を理解するよう努めて下さい。参考書としては以下に挙げるものがありますが、この分野の進歩は早く、古い教科書には現在では間違であることが明らかな理論や実験結果が記載されているので、この点でも講義で最新の知識に触れることが重要です。

 1)Charles A. Janeway, Jr. , Paul Travers, Mark Walport, and Mark Shlomchik: Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, 5th Edition.  Garland Publishing ., New York. (この教科書は大変優れており、最新の知識を一貫したスタイルでわかりやすく記載しています。但し、Fcレセプターに関する記述など、最近の進歩が速い部分では理解が間違っているところもあるので、講義を注意して聞いて下さい 。)

 2)笹月健彦 監訳: 免疫生物学 免疫系の正常と病理 第5版、南江堂 (上記教科書の訳書ですが、翻訳によって却って分かり難くなっている部分もあります。)

 3)澤井高志・内藤 眞・名倉 宏・八木橋操六 編: エッセンシャル病理学 第5版、医歯薬出版 (病理学の教科書ですが、その炎症・免疫・感染症・アレルギーに関する部分は生体防御学のエッセンスを上手く盛り込んでいます。第5版の「免疫とアレルギー」及び「感染症」の章は、宮澤が新たに執筆して、全面的に稿を改めました。)

 4)山本一彦 編: 自己免疫疾患 (New メディカルサイエンスシリーズ)、羊土社 (これ自体が、最新の免疫学の教科書として使える内容を持っています。テュートリアル室に備えられています 。)

 5)平野俊夫 編: 免疫の仕組みと疾患(イラスト医学&サイエンスシリーズ)、羊土社 (最新の研究成果をヴィジュアルに纏めてあり、特に病気との関係が理解し易くなっています。)

 6)Marc Da ron: Fc receptor biology.  Annu. Rev. Immunol. 15:203-234, 1997.(Fcレセプターに関する最新の知識はこれを参考にして下さい。)

 7)山村雄一、岸本忠三、R. A. Good 編: 岩波講座・免疫科学9 免疫と病気 I、岩波書店 (やや旧い本ですが、先天性免疫不全症候群の基本的な考え方や分類・病態はこれで分かります。発症メカニズムについては記述が旧いので、最新の知識は講義から得てください。)

 7)東野英明・宮澤正顕 他編著: 医学生のための薬理学、南山堂 (薬理学の教科書ですが、「免疫抑制薬・抗アレルギー薬・抗リウマチ薬」の章には、免疫学の基本知識と免疫応答の薬物による制御のしくみを、最新の知識に基づいて纏めてあります。)

ホームページへのリンク

近畿大学医学部ホームページ
免疫学教室ホームページ

便利なリンク集

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