第20回

18.DNA REPAIR DEFECTS(CHROMOSOME INSTABILITY SYNDROMES染色体不安定性症候群)

[重要用語]

DNA修復異常が考えられる疾患（＊一部，筆者の追加あり）

a. Xeroderma Pigmentosa(XP)　色素性乾皮症　常染色体劣性遺伝

・ decreased endonuclease causing defect in repairing pyrimidine(thymidine) dimers caused by UV light　　エンドヌクレアーゼの減少

・ individuals develop multiple skin cancers in sun-exposed skin　多発性皮膚癌

b. Ataxia Telangiectasia(AT)　毛細血管拡張性失調症　常染色体劣性遺伝

(Boder-Sedgwick syndrome or Louis Bar syndrome)

・ sensitive to x-rays (increased risk of lymphoid malignacies and leukemia)

　　　　　　　　　　悪性リンパ腫や白血病（や消化器癌）のリスクが上昇

・ recurrent infection 反復する感染症(due to decreased IgA levels),

oculocutaneous telangiectasia（眼皮膚毛細血管拡張症）,

cerebellar ataxia（小脳性運動失調症）

c. Fanconi Anemia(FA)　ファンコニー貧血：常染色体劣性遺伝．先天性再生不良性貧血の1つ．

・ increased sensitivity to DNA cross-linking agents (increased risk of leukemia)

　　　　　　　　　　　　　　　白血病のリスク上昇

・ hypoplastic thumbs and radii, anemia with mental retardation（精神遅滞）, small eyes（小眼症）, small genitalia（性器発育不全）, and renal abnormalities（腎障害）

d. Bloom Syndrome(BS)　ブルーム症候群：常染色体劣性遺伝．

・ severe immunodeficiency（高度免疫不全）, growth retardation（発育遅延）, and increased sensitivity to radiation（放射線感受性増加）

・ short stature（低身長）, “parrot”-beak nose（鷲鼻？）, and facial(“butterfly”)rash（蝶型紅斑）-----先天性毛細血管拡張性紅斑

・ cell cultures--->quadriradial configurations and increased sister chromatid exchange（姉妹染色体交換の亢進）

[解説および参考資料]

XP：患者由来細胞は紫外線によるDNA損傷を修復する機構に障害．XPはXPA〜XPGの７群に分類されている．発症に関わる遺伝子はDNA除去修復の初期過程に働くタンパクをコードしている．紫外線による皮膚細胞内でのDNA損傷の蓄積がXP患者の皮膚癌発症の基盤となる．1歳未満で発症し，4~5歳以後は基底細胞癌，扁平上皮癌，悪性黒色腫等を発症．

AT：11番染色体(11q23)に関連遺伝子(ATM)が欠損することに関連．この欠損が細胞周期テェックポイント機構の喪失をまねき，遺伝子異常の蓄積を亢進し癌化に繋がって行くと考えられている．

FA：患者由来細胞は染色体脆弱性を示し，染色体の断裂，ギャップ結合，姉妹染色体交換の亢進が観察される．

BS：15番染色体(15q26)に位置するBLM遺伝子の2つの対立遺伝子への変異により引き起こされる．この変異はATPaseならびにヘリカーゼ活性を喪失させる．

BSとともに，Werner症候群やRothmund-Thompson症候群も同様のRecQヘリカーゼ遺伝子の欠損がみられ，染色体不安定性がみられる．これらの疾患ではいずれも早期老化症状が出現する点が興味深い．

（病態病理学，改訂17版、2007年，南山堂を参照）

[参考画像]

a. b.

c. d.

a. 色素性乾皮症; http://blass.com.au/definitions/xeroderma%20pigmentosum

b. 眼皮膚毛細血管拡張症(毛細血管拡張性失調症); http://movies-walkerwyattwade.blogspot.com/2011/03/ataxia-telangiectasia-patients.html

c. ファンコニー貧血; http://emedicine.medscape.com/article/960401-overview

d. ブルーム症候群; http://www.bio.davidson.edu/Courses/Molbio/MolStudents/spring2003/Baxter/BLMgene.html

演習問題　　

DNA修復異常が原因となる疾患はどれか．

a. 色素性乾皮症

b．毛細血管拡張性失調症

c. ファンコニー貧血

d. ブルーム症候群

e.ウェルナー症候群

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　正解：a.b.c.d.e