研究
主なテーマはアトピー性皮膚炎、悪性黒色腫、乾癬、色素異常症、自己免疫性水疱症、紫外線及びレーザー治療、皮膚病理などです。いずれのテーマにおいても国内外の皮膚科教室や基礎医学教室との共同研究を積極的に行っており、多くの研究成果を挙げています。
近畿大学医学部 皮膚科学教室
業績・論文
業績・論文
2023 Mar;50(3):280-289.
Chisa Nakashima, Maiko Kato, Atsushi Ostuka
Cutaneous manifestations of COVID-19 and COVID-19 vaccination
COVID-19とCOVID-19ワクチンに関連した皮膚症状をまとめた総説です。
Allergol Int. 2021 Nov 20;S1323-8930(21)00139-8.
Chisa Nakashima, Shigeto Yanagihara, Atsushi Otsuka
Innovation in the treatment of atopic dermatitis: Emerging topical and oral Janus kinase inhibitors
アトピー性皮膚炎では新薬ラッシュが続いています。その中で注目を集めているのがJAK阻害剤です。JAK阻害剤はTh2サイトカインを広く阻害し、アトピー性皮膚炎のかゆみ、免疫、バリア機能破綻の全てに作用します。本論文では、JAK阻害剤のメカニズムとその作用についてわかりやすくまとめました。
J Dermatol 2014; 41: 459-461.
Kato M, Oiso N, Itoh T, Sato M, Matsuo K, Nakayama T, Satou T, Kawada A.
Necrobiosis lipoidica with infiltration of Th17 cells into vascular lesions.
近畿大学病理部、近畿大学薬学部とともに脂肪類壊死症の病変部血管周囲にTh17細胞が浸潤することを示しました。
Pigment Cell Melanoma Res 2017; 30: 269-272.
Oiso N, Sakai K, Nishio K, Kawada A.
Phylloid hypomelanosis associated with a mosaic trisomy 13 in the 13q31.3-qter region: atypical phylloid distribution and typical hypomelanosis.
近畿大学ゲノム生物学とともにphylloid hypomelanosisという稀少色素異常症の発症原因の一端を明らかにしました。
Br J Dermatol 2017; 176: 1406-1409.
Okahashi K, Oiso N, Ishii N, Miyake M, Uchida S, Matsuda H, Kitano M, Hida J, Kawai S, Sano A, Hashimoto T, Kawada A.
Paraneoplastic pemphigus associated with Castleman disease: progression from mucous to mucocutaneous lesions with epitope-spreading phenomena.
久留米大学皮膚科と共同研究で腫瘍随伴性天疱瘡について自己抗体の詳細な解析をしました。
Contact Dermatitis 2017; 77: 51-53.
Oiso N, Tatebayashi M, Hoshiyama Y, Kawada A.
Allergic contact dermatitis caused by arbutin and dipotassium glycyrrhizate in skin-lightening products.
美白化粧品によるアレルギー性接触皮膚炎においてパッチテストを用いてアレルゲンを同定しました。
Br J Dermatol 2016; 174: 633-635.
YNagai H,* Oiso N,* Tomida S,* (*co-first) Sakai K, Fujiwara S, Nakamachi Y, Kawano S, Kawada A, Nishio K, Nishigori C.
Epidermolysis bullosa simplex with mottled pigmentation with noncicatricial alopecia: identification of a recurrent p.P25L mutation in KRT5 in four affected family members.
神戸大学、近畿大学ゲノム生物学とともに先天性表皮水疱症などの疾患を解析しました。
J Dermatol in press.
Oiso N, Sakai K, Narita T, Yanagihara S, Nishio K, Kawada A.
Lymph node metastatic melanoma from ungual melanoma: Identification of somatic mutations in KIT and LZTR1.
近畿大学ゲノム生物学とともに悪性黒色腫の新規がん遺伝子の候補を見出しました。
Acta Derm Venereol 2015; 95: 610-611.
Matsuda H, Oiso N, Ishii N, Sato M, Tatebayashi M, Hashimoto T, Kawada A.
Bullous Pemphigoid in Infancy Showing Epitope-spreading Phenomenon: Recovery with Topical Therapy.
久留米大学皮膚科と共同研究で水疱性類天疱瘡について自己抗体の詳細な解析をしました。
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主任教授／診療部長 大塚 篤司
業績・論文
業績・論文
J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 139-46.
Otsuka A, Doi H, Egawa G, Maekawa A, Fujita T, Nakamizo S, Nakashima C, Nakajima S, Watanabe T, Miyachi Y, Narumiya S, Kabashima K.
Possible new therapeutic strategy to regulate atopic dermatitis via upregulating filaggrin.
アトピー性皮膚炎ではバリア機能の破綻が見られ、その原因としてフィラグリンタンパクの減少が考えられています。私は、化合物ライブラリーから培養表皮細胞を用いてスクリーニングを行い、フィラグリンの発現を亢進する化合物を発見しました。この化合物は、フィラグリン蛋白の発現をin
vivoでも亢進し、マウスアトピー性皮膚炎が軽快することを発見しました。バリア機能の改善を促す化合物はアトピー性皮膚炎の新規治療となり得ます。この成果は社会的にも強いインパクトを与え、朝日新聞をはじめ多くの新聞紙面で紹介されました。また、国際特許を取得し、アトピー性皮膚炎の新薬開発に大きく貢献しました。
Nat Commun 2013; 4: 1739.
Otsuka A. Nakajima S. Kubo M. Egawa G. Honda T. Kitoh K. Nomura T. Hanakawa S. Moniaga C. Kim B. Matsuoka S. Watanabe T. Miyachi Y. Kabashima K.
Basophils are required for the induction of Th2 immunity to haptens and peptide antigens.
好塩基球におけるTh2型免疫応答の関与の有無は、免疫学領域全体で議論となる研究課題でした。本研究では、好塩基球特異的ノックアウトマウスを活用し、抗原の種類で好塩基球依存性のTh2免疫応答誘導に差異が出ることを明らかとしました。また、この原因が好塩基球の貪食能力による違いであることを見出しました。さらに、樹状細胞が好塩基球の抗原提示を補助するメカニズムを発見しました。本論文は国際的にも高く評価され、第15回ガルデルマ賞を受賞しました。
Clin Cancer Res 2015; 15;21(6):1289-97.
Otsuka A, Dreier J, Cheng PF, Nägeli M, Lehmann H, Felderer L, Frew IJ, Matsushita S, Levesque MP, Dummer R.
Hedgehog pathway inhibitors promote adaptive immune responses in basal cell carcinoma.
基底細胞癌は皮膚科領域では最も頻度の高い悪性腫瘍です。予後の良い腫瘍ですが稀に転移を来たし生命を脅かします。本研究では、治験中であった基底細胞癌に対するヘッジホッグ伝達経路阻害剤の患者サンプルを用いて解析を行いました。その結果、ヘッジホッグ伝達経路阻害剤が腫瘍の増大を直接抑制する以外に、獲得免疫を増強する作用を有することを発見しました。ヘッジホッグ伝達経路阻害剤の新規作用メカニズムを活用した治療法開発につながる研究として注目され、本研究が掲載誌の表紙を飾りました。
PLoS One. 2011; 6: e25538.
Otsuka A, Kubo M, Honda T, Egawa G, Nakajima S, Tanizaki H, Kim B, Matsuoka S, Watanabe T, Nakae S, Miyachi Y, Kabashima K.
Requirement of Interaction between Mast Cells and Skin Dendritic Cells to Establish Contact Hypersensitivity.
既存の肥満細胞ノックアウトマウスはc-kit遺伝子に異常を有し、炎症性サイトカインを産生するメラノサイトも欠損しています。肥満細胞それ自体の皮膚免疫における役割を解析する上で、既存のノックアウトマウスでは限界があり、接触皮膚炎における肥満細胞の役割は不明でした。本研究では、肥満細胞特異的ノックアウトマウスを活用し、接触皮膚炎における感作層で肥満細胞が関与していることを見出しました。また、そのメカニズムとして樹状細胞との相互作用が存在することを明らかにしました。
J Allergy Clin Immunol 2014; 134: 100-7.
Nakashima C, Otsuka A, Kitoh A, Honda T, Egawa G, Nakajima S, Nakamizo S, Arita M, Kubo M, Miyachi Y, Kabashima K.
Basophils regulate the recruitment of eosinophils in a murine model of irritant contact dermatitis.
刺激性皮膚炎は皮膚科では一般的な疾患であるものの、そのメカニズムはこれまで不明でした。本研究では、好酸球特異的ノックアウトマウスを活用し、好塩基球が炎症早期に皮膚に浸潤することを見出しました。また、そのメカニズムとして、線維芽細胞が好塩基球を相互作用することでケモカインの放出を促し、好酸球の誘導を惹起するメカニズムを発見しました。筆頭著者の中嶋医師は、本研究にて学位を取得し、第22回日本炎症・再生医学会奨励賞を受賞しました。
J Invest Dermatol 2014; 134: 2709-18.
Shimizuhira C, Otsuka A, Honda T, Kitoh A, Egawa G, Nakajima S, Nakashima C, Watarai H, Miyachi Y, Kabashima K.
Natural killer T cells are essential for the development of contact hypersensitivity in BALB/c mice.
NKT細胞は、少ない細胞集団でありながら、免疫応答に重要な働きが多数報告されています。一方で、皮膚アレルギー疾患におけるNKT細胞の関与は十分解析されていませんでした。接触皮膚炎モデルは、抗原特異的T細胞によって媒介される遅延型過敏症のプロトタイプとして、皮膚免疫応答の研究に広く用いられています。本研究では、このNKT細胞が樹状細胞の生存に寄与することで接触皮膚炎に関与することを発見しました。そのメカニズムとして、NKT細胞による樹状細胞のアポトーシス抑制を見出し、樹状細胞からのTNF産生が重要であることを報告しました。
Oncoimmunology. 2016; 5(12):e1248327.
Nonomura Y, Otsuka A, Nakashima C, Seidel JA, Kitoh A, Dainichi T, Nakajima S, Sawada Y, Matsushita S, Aoki M, Takenouchi T, Fujimura T, Hatta N, Koreeda S, Fukushima S, Honda T, Kabashima K.
Peripheral blood Th9 cells are a possible pharmacodynamic biomarker of nivolumab treatment efficacy in metastatic melanoma patients.
ニボルマブはPD-1に対するモノクローナル抗体であり、進行期悪性黒色腫の生命予後を改善することが報告されています。しかしながら40%の患者にのみ有効性が認められ、治療効果を反映するバイオマーカーの同定が喫緊の課題でした。本研究では、抗PD-1抗体にて抗腫瘍効果のあったメラノーマ患者末梢血ではTh9細胞が増加していることを発見しました。さらに、その作用機序として、IL-9がCD8陽性T細胞内のグランザイムBとパーフォリンの発現を亢進し腫瘍細胞の傷害を増強することを報告しました。抗PD-1抗体の新たな作用を発見した研究であり、筆頭著者の野々村医師は第5回日本皮膚悪性腫瘍学会賞を受賞しました。
Oncoimmunology. 2016;6(1): e1253657.
Honda Y, Otsuka A, Ono S, Yamamoto Y, Seidel JA, Morita S, Hirata M, Kataoka TR, Takenouchi T, Fujii K, Kanekura T, Okubo Y, Takahashi K, Yanagi T, Hoshina D, Hata H, Abe R, Fujimura T, Funakoshi T, Yoshino K, Masuzawa M, Amoh Y, Tanaka
R, Fujisawa Y, Honda T, Kabashima K.
Infiltration of PD-1-positive cells in combination with tumor site PD-L1 expression is a positive prognostic factor in cutaneous angiosarcoma.
皮膚血管肉腫は本邦に多い、悪性度の極めて高い皮膚腫瘍です。PD-1/PD-L1の発現と予後との相関関係を明らかとし、皮膚血管肉腫に対して抗PD-1抗体が効く可能性を提唱しました。皮膚血管肉腫の罹患頻度を考えると、日本が世界をリードして新薬の開発を進めるべき疾患であると考えています。現在、本研究成果を元に医師主導治験の準備を進め、2020年夏頃より全国の施設と連携し治験開始しました。PMDAの対面助言の際、本研究結果を治験実施の妥当性のエビデンスとして提出いたしました。
Immunol Rev. 2017;278(1):246-262.
Otsuka A, Nomura T, Rerknimitr P, Seidel JA, Honda T, Kabashima K.
The interplay between genetic and environmental factors in the pathogenesis of atopic dermatitis.
アトピー性皮膚炎の病態は多くの細胞が関与し複雑です。近年、病態の原因として、ドライスキン、Th2免疫応答の亢進、かゆみが重要であるとして注目されています。これら病態に関して、個々の細胞とその相互作用に着目しわかりやすく解説しました。特に、私の専門とするバリア機能とフィラグリン、かゆみのメカニズムについて詳細に解説しました。また、現在開発中のアトピー性皮膚炎の新薬に関して、作用機序の解説を含め記載しました。アトピー性皮膚炎の病態から最新の治療法まで幅広く説明した総説です。
Front Oncol. 2018 Mar 28;8:86.
Seidel JA, Otsuka A, Kabashima K.
Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 Therapies in Cancer: Mechanisms of Action, Efficacy, and Limitations.
免疫チェックポイント阻害剤の作用メカニズムや効果に関して総説をまとめました。免疫チェックポイント阻害剤は幅広いがん腫で適応拡大されています。しかし、一定の割合でしか効果がみられないことや免疫特異的な副作用の出現から、効果を予測するバイオマーカーの同定が必要です。本総説では、抗PD-1抗体と抗CTLA抗体の作用メカニズムを解説し、バイオーマーカーに関する研究をまとめました。また、我々が発見した、日本人悪性黒色腫のバイオマーカーであるTh9細胞の報告やHLA-A26の関与についても解説しました。
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